PI Perspective #49

Julio de 2009     Ver PDF     En inglés

Todo acerca de los antirretrovirales:

V Conferencia IAS, Cape Town, Sudáfrica

por Matt Sharp, julio 29 de 2009

A pesar de la falta de avances significativos, la Quinta Conferencia Internacional de la Sociedad del SIDA en Cape Town, Sudáfrica, del 19 al 22 de julio de 2009, brindó una importante oportunidad para reflexionar y discutir sobre el futuro de los medicamentos antirretrovirales para el tratamiento, la prevención y se espera que la cura. Esta fue la segunda reunión internacional del SIDA que se celebra en Sudáfrica, resaltando así la interminable necesidad que existe en los países en desarrollo, especialmente en Sudáfrica, donde uno de cada cinco adultos es VIH positivo. Los activistas presentes en la reunión exigieron acceso a una mejor infraestructura clínica y a los medicamentos antirretrovirales de segunda línea que no son accesibles en muchas partes del mundo en desarrollo. La reunión centró su atención en el VIH/SIDA a nivel global y continuó su compromiso de suministrar fondos a pesar la recesión económica mundial.

Aunque las mejoras en el mundo en desarrollo han sido eficaces, existe una abismal diferencia con los estándares de los países desarrollados. La meta de 3 X 5 establecida por la Organización Mundial de la Salud que nunca pudo lograrse, resultó ser un serio contratiempo para el progreso que se ha logrado en la investigación de los medicamentos antirretrovirales que salvan vidas. En la apertura de la sesión, el Presidente de la IAS, Julio Montaner, expresó su disgusto por el recorte de los fondos para el SIDA a nivel mundial por parte de los líderes en la reciente cumbre del G8, especialmente pese a los éxitos obtenidos por las mejoras, la necesidad cada vez más apremiante de tratamientos mejores y más tempranos, la esperanza que ofrecen las nuevas estrategias de prevención biomédica y la mortal amenaza que representa la tuberculosis.

La mayoría de las sesiones orales de la reunión se centraron en revisar lo último en tratamientos actuales, estrategias de prevención biológica, manejo de pacientes y datos epidemiológicos, con el fin de continuar informando a los profesionales clínicos y de la salud adónde la epidemia está causando estragos. Dado el momento y la ubicación de esta conferencia, la traducción de la ciencia en práctica operacional resultó ser uno de los principales enfoques.

¿Cuándo iniciar el tratamiento?
La consideración sobre cuándo iniciar la terapia del VIH constituye cada vez menos un problema para los millones de personas que necesitan acceso al tratamiento. Sin embargo, en la IAS hubo mucha discusión y presentaciones dirigidas a cambiar las políticas sobre cuándo debe una persona iniciar su tratamiento contra el VIH. Los investigadores y quienes elaboran las políticas urgen a que se inicie la terapia antirretroviral con un recuento de células CD4 de 350, y aun hasta de 500, pero las pautas actuales del DHHS siguen rezagadas con respecto a las pautas del IAS o las pautas europeas, a pesar de que no existen estudios prospectivos al azar para respaldarlas. La respuesta exacta sobre cuándo es el momento preciso para empezar se desconoce, a pesar de que muchos estudios están produciendo algunas evidencias.

José Gatell de Barcelona planteó las razones para iniciar temprano en entornos ricos en recursos. Su explicación fue obvia - que la terapia contra el VIH ha aumentado significativamente las tasas de supervivencia en la población general - pero advirtió que si se empieza el tratamiento con un recuento inferior a 500, aún deben transcurrir 5 años para igualar a la tasa de supervivencia de la población general. En retrospectiva, también existen algunas evidencias en estudios publicados en Lancelet y en otras publicaciones el año pasado, aunque existe alguna controversia debido al diseño de los estudios.

El estudio START, que es un estudio a gran escala, al azar y prospectivo, que fue planificado para comprobar que iniciar la terapia con recuentos de células CD4 menores a 500 tiene beneficios, está todavía a 5 años de distancia y se espera que su reclutamiento no vaya a ser fácil. Se sabe que el tratamiento temprano ha mostrado beneficios en reducir la morbilidad y la mortalidad al mantener bajos los niveles del VIH y disminuir la inflamación. Sin embargo, hubo también noticias acerca de un aumento en las afecciones no relacionadas con el SIDA en las personas que viven durante más tiempo, tales como cánceres, problemas de los huesos y enfermedad cardíaca. (Ver más abajo "El envejecimiento y el VIH".)

En el largo plazo, Gatell propuso la teoría de la efectividad en cuanto a costos de comenzar la terapia de manera temprana, así como el uso de la terapia contra el VIH para la prevención. Todo parece indicar que iniciar tempranamente el tratamiento es algo positivo que beneficiará tanto al individuo como a la comunidad.

La PrEP y el tratamiento para la prevención
El uso universal de pruebas y tratamientos también previenen la propagación del VIH según Reuben Granich de la OMS, quien proporcionó un modelo matemático que mostró que en diez años habría una reducción del 95% de los casos de VIH si existieran universalmente pruebas y terapias inmediatas en combinación con otras intervenciones de prevención. Hacia el año 2050 la prevalencia del VIH sería de menos del 1%. Granich estableció que el costo inicial del tratamiento como prevención sería alto, pero que con el tiempo se verían los ahorros reales. Sin embargo, añadió que los derechos humanos, el involucramiento comunitario, la viabilidad, el impacto y los costos tendrían importantes roles en cualquier tratamiento como estrategia de prevención.

El tratamiento como prevención mostró ser eficaz en un estudio africano a gran escala sobre parejas sero-discordantes. El estudio mostró que después de un año y medio de seguimiento hubo una reducción de entre el 79 y el 90% en la transmisión al miembro VIH negativo en las parejas en las que el miembro VIH positivo estaba tomando terapia contra el VIH. La transmisión fue significativamente más alta en las parejas en las que el miembro positivo no tomó ninguna terapia.

Lynn Paxton del CDC propuso la tesis de la profilaxis anterior a la exposición (PrEP) en el VIH al describir su uso en otras enfermedades como la tuberculosis. En el VIH, la PrEP ha mostrado ser eficaz en pequeños estudios sobre monos macacos. Ahora, hay nueve estudios en humanos, programados o en curso, en diferentes partes del mundo y con poblaciones distintas, que deberán comenzar a proporcionar información a comienzos del año 2010.

Un aviso de precaución fue presentado en la IAS sobre el uso del tenofovir (Viread), el cual está en los estudios actuales sobre la PrEP. Puesto que el tenofovir puede reducir la densidad mineral ósea (BMD, por sus siglas en inglés), un pequeño estudio en Botswana mostró una reducción en la densidad ósea en un 57% de los participantes en el estudio, lo que aumentó la inquietud sobre una densidad ósea baja preexistente y el uso de regímenes con tenofovir. Las estrategias de prevención biomédica tales como la PrEP tienen lógica: los resultados sobre su eficacia se esperan a comienzos del 2010. La aceptación e implementación de tal estrategia está mucho menos entendida y es un tema de intensa discusión.

Hubo varios otros estudios, pero las presentaciones sobre los retos de la PrEP, las prioridades, y su futura financiación y viabilidad, fueron menos entusiastas durante la conferencia.

Las mejoras a los antiretrovirales
Nuevas maneras para mejorar los medicamentos contra el VIH actuales fueron presentados en varios estudios en Cape Town. El Isentress (raltegravir) y el Reyataz (atazanavir) sin fortificar mostraron ser eficaces en un pequeño estudio en el que no se utilizaron NRTI. De los 27 participantes con experiencia en los tratamientos en un estudio de etiqueta abierta, 25 pudieron controlar al VIH y solo uno desarrolló resistencia al Isentress después de 24 semanas. Aunque obviamente se trata de un pequeño estudio sin controlar, ofrece un nuevo enfoque para las personas experimentadas en el tratamiento.

Otro nuevo inhibidor de la integrasa de GSK mostró una reducción poderosa de 2.5 logs, con una dosis de tan solo 50mg, en un estudio sobre una monoterapia temprana de 10 días. Alentadoramente, hasta ahora también parece no tener resistencia cruzada con el Isentress o el elvitegravir. Claramente, los inhibidores de la integrasa ofrecieron las mayores esperanzas en la corta lista de espera presentada en la IAS.

Una estrategia de terapia intermitente contra el VIH denominada "fin de semana libre" fue presentada por Cal Cohen de Boston. Un estudio sobre la estrategia conocida como FOTO (sigla en inglés de cinco días con y dos días sin tratamiento) observó a 60 personas que estaban indetectables al comienzo con un régimen estable con Sustiva (efavirenz), Viread y Emtriba (emtricitabina) durante un total de 48 semanas. El estudio mostró similares respuestas virológicas y de CD4 en tres momentos diferentes. Las implicaciones de una corta interrupción al tratamiento, tales como la de FOTO, son ahorros en los costos, mejor adherencia y menor toxicidad. Esta estrategia puede funcionar bien debido a que el Sustiva tiene una larga vida promedio, y suspenderlo por un fin de semana no va a afectar la carga viral, la adherencia o la toxicidad según este estudio.

Una eficacia similar se ha observado en el Kaletra (lopinavir/ritonavir) en regímenes de una versus dos veces al día optimizados con una terapia de respaldo de NRTI en pacientes experimentados en el tratamiento. El estudios de 48 semanas de duración mostró que el uso del Kaletra una vez al día, actualmente aprobado para quienes no han iniciado el tratamiento, no es inferior (es decir, no es mejor) que la dosis dos veces al día, la cual es la dosis utilizada por individuos experimentados en el tratamiento. Se seleccionó a 600 personas para este estudio. La adherencia (cumplimiento del tratamiento) mejoró en la dosis una vez al día mientras que los efectos secundarios no fueron significativamente diferentes entre los pacientes que tomaron la dosis una o dos veces al día.

El uso de Prezista (darunavir) intensificado (o fortificado) con una monoterapia de ritonavir mostró no ser inferior a Prezista/ritonavir + NRTI en un estudio de etiqueta abierta de 48 semanas de duración. Los pacientes tenían que estar estables y no haber tomado antes darunavir o ritonavir, así como no tener antecedentes de falla virológica. Como se esperaba, los recuentos de CD4 permanecieron estables en ambos grupos. Los efectos secundarios también fueron similares en ambos grupos. A pesar del hecho de que este estudio no fue controlado, se ve promisorio cuando es utilizado en regímenes sin NRTI. Hubo otro estudio sobre la monoterapia con Prezista/ritonavir en Europa que mostró respuestas casi similares, confirmando esta estrategia en un diseño de etiqueta abierta.

MERIT, un estudio controlado, al azar y a gran escala sobre Selzentry (maraviroc) + Combivir (zidovudina + lamivudina) demostró ser más eficaz que Sustiva + Combivir. En la IAS se presentó un nuevo análisis utilizando una prueba reciente que detecta mejor el tropismo del virus. A los participantes a quienes se les dio al azar Selzentry tuvieron mejores recuentos de CD4 y menores niveles de lípidos al final del estudio. El Selzentry está aprobado para individuos con experiencia en el tratamiento y un virus con tropismo hacia el CCR5. Este nuevo análisis con una prueba más sensible al tropismo deberá proporcionar resultados más claros acerca de la información sobre este medicamento que está para aprobación de la FDA como terapia de primera línea.

Aunque las noticias son buenas para la nueva prueba más sensible al tropismo del virus, ésta es costosa y tarda mucho tiempo en producir los resultados. La noticia más alentadora es que una nueva prueba genotípica fue comparada a la prueba de tropismo y probó ser tan exacta como la otra para determinar quién se favorecería más de tomar Selzentry. Estas noticias le vienen bien a Pfizer, junto con el nuevo análisis de MERIT, en su próxima revisión por parte de la FDA para ser aprobado como medicamento de primera línea.

Complicaciones del tratamiento
Algunos estudios han mostrado resultados variados sobre el uso de Ziagen (abacavir) con respecto a problemas cardiovasculares. En la IAS, un estudio retrospectivo a gran escala sobre 19,000 personas en la Veterans Administration mostró incrementos marginales en infartos del miocardio agudos y accidentes cerebrovasculares. Estos problemas cardíacos no fueron estadísticamente significativos con Ziagen, aunque se ha observado enfermedad renal crónica en un mayor número de las personas que usan Ziagen.

Otro subestudio prospectivo no mostró ninguna diferencia en los biomarcadores de la inflamación, la disfunción endotelial, la insulinorresistencia y la hipercoagulabilidad entre los regímenes basados en Ziagen y Viread. Estos marcadores son importantes indicadores de laboratorio para entender la enfermedad cardíaca y la inflamación, que en la actualidad son temas importantes sobre el VIH.

Aunque los estudios muestran diferencias en la eficacia y los horarios de administración del medicamento, es buena noticia ver a un notable investigador, Pedro Cahn de Argentina, propinándole una sentencia de muerte al Zerit (d4T) al solicitar que los médicos dejen de recetarlo, reconociendo que es uno de los medicamentos estándar en el mundo en desarrollo, pero también uno de los más tóxicos.

El envejecimiento y el VIH
En los países desarrollados la esperanza de vida está aumentando en parte debido al éxito de la terapia contra el VIH. A medida que las personas con VIH envejecen, cada vez más mueren por causas naturales. Pero cuando se combinan envejecimiento, terapia contra el VIH, y enfermedad del VIH con activación inmunológica continua, la situación se vuelve muy compleja.

Los efectos del VIH están estrechamente relacionados con los efectos del envejecimiento. Los procesos celulares comunes se ven afectados tanto por el VIH como por el envejecimiento. Esta combinación parece afectar a la morbilidad y la mortalidad. La activación inmunológica es un área de intenso estudio en la investigación sobre el envejecimiento y la enfermedad del VIH a largo plazo. En Cape Town, hubo un nuevo entendimiento del VIH y el papel que desempeña el sistema inmunológico en la activación de los ganglios linfáticos y el intestino, donde ocurren tanto importantes funciones inmunitarias como la emisión de señales moleculares. Se sabe también que las respuestas inmunológicas y la actividad tímica (del timo) disminuyen con el envejecimiento. Por otro lado, se mencionó que aunque las personas de mayor edad no responden tan bien a la terapia del VIH, sí tienen una mayor probabilidad de una buena adherencia a los medicamentos.

La enfermedad cardiovascular es más común en los individuos VIH positivos que en los negativos. Los factores de riesgo tales como antecedentes familiares y el hábito de fumar son las principales razones de los problemas cardiovasculares. Sin embargo, en el VIH existen pocas evidencias de que los medicamentos para tratarlo, específicamente los inhibidores de la proteasa, sean los culpables. Todavía hay mucho por aprender acerca de las complejidades de la enfermedad cardiovascular y el VIH, y el papel que desempeñan los medicamentos y la inflamación continua a medida que esta población envejece.

No es noticia que los cánceres no relacionados con el SIDA están en aumento en las personas mayores que viven con el VIH. El cáncer anal y de cabeza y cuello están en aumento en el Reino Unido y los Estados Unidos. Brian Gazzard, del Reino Unido, habló sobre varios posibles mecanismos causantes del aumento del cáncer en las personas con VIH que están envejeciendo. Los factores de riesgo incluyen recuentos bajos de células CD4 y la edad.

Un problema conocido como trastorno asociativo cognitivo relacionado con el VIH (HAND, por sus siglas en inglés) ha sido observado en 39% a 53% de las personas con VIH. Los trastornos neurológicos en la población que está envejeciendo con el VIH están en aumento, específicamente la demencia. Sin embargo, la pérdida de la memoria parece ser más común que la pérdida de la función cerebral. Un mejor entendimiento acerca de las interacciones cerebrales a nivel celular y enzimático con los medicamentos antiretrovirales fue presentado en la IAS. Existe alguna evidencia de que el VIH puede promover la enfermedad de Alzheimer, la cual afecta la función cerebral. Las complejidades de los trastornos neurológicos en las poblaciones de personas mayores con VIH claramente requieren una mayor investigación.

Perspectivas de una cura
Mucho se discutió en Cape Town acerca de las perspectivas de erradicar las células T latentes y la persistencia virológica. Anthony Fauci del NIAID discutió las consideraciones sobre las investigaciones en curso en búsqueda de una cura. La erradicación del VIH en algunas personas VIH positivas resultaría en una "cura esterilizante", mientras que en otras una "cura funcional" no implicaría una erradicación, sino que el sistema inmunológico estaría en capacidad de controlar al VIH sin necesidad de terapia. Se mencionó que esta estrategia requeriría regímenes agresivos con medicamentos y dependerían del momento en que se hubiera iniciado la terapia.

Sin embargo, Wafaa El-Sadr de Nueva York habló de la necesidad de reconceptualizar la patogénesis del VIH en la que la latencia clínica es una concepción equivocada. Una vez que una persona es infectada con el VIH se presenta una constante actividad por parte del sistema inmunológico. Ella discutió la necesidad de más tratamientos para controlar la inflamación asociada con el VIH la cual parece ser una de las culpables de la activación del sistema inmunológico evidente en el estudio SMART sobre las interrupciones del tratamiento.

David Margolis de Carolina del Norte habló de su trabajo con el ácido valproico, un inhibidor de las histonas desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés) el cual ha tenido resultados mixtos como agente activador de las células T latentes. El tratamiento para la activación tendría que empezar entre 6 a 9 meses de su iniciación y podría incluir terapias dirigidas con medicamentos específicos, IL-7, anticuerpos monoclonales y tratamientos con vacunas. Aunque esta ciencia está en etapas muy preliminares, claramente cada vez más está obteniendo la atención ya que se están haciendo presentaciones sobre ella en la sesión plenaria de una importante conferencia sobre el SIDA. Manténgase sintonizado.

Mucho del enfoque de la conferencia del IAS fue sobre la terapia del VIH para el tratamiento, la prevención y la cura. El estado de la investigación del VIH es alentador hoy en día y parecen haber más posibilidades de mejorar los tratamientos actuales, utilizando medicamentos contra el VIH para la prevención y la investigación de la persistencia viral. Desafortunadamente, como hemos atestiguado antes, las políticas y los fondos no siempre satisfacen las necesidades de las investigaciones y la atención médica. Como se dijo muchas veces en la reunión, "el SIDA no está en recesión".

La cobertura de una conferencia tan importante por parte de una sola persona no es posible. Por favor visite el sitio web de la IAS para obtener más información sobre los abstractos y presentaciones o estas otras fuentes de información: AIDSmeds, The Body y NATAP.