PI Perspective #45

Abril de 2008     Ver PDF     En inglés

El creciente renacimiento de los estudios de medicamentos contra la TB

por Alan McCord

Cerca de un tercio de la población mundial está infectada con la micobacteria de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis o TB). Cada año, cerca de 9 millones desarrollan la enfermedad activa y cerca de 2 millones mueren a causa de ella. Globalmente, también es la principal causa de muerte en las personas con VIH. Con el paso de los años, la TB ha desarrollado resistencia a varios de los medicamentos antibacterianos utilizados para curarla. Mundialmente, el personal a cargo de la salud está buscando desesperadamente respuestas al tener que afrontar ahora cepas de la TB con resistencia a múltiples medicamentos (MDR, por sus siglas en inglés) o con resistencia extensiva a los medicamentos (XDR, por sus siglas en inglés).

El tratamiento de la TB estándar en las personas que viven con el VIH es difícil, sin mencionar el tratamiento de la MDR-TB. Quienes tienen una tuberculosis activa deben tomar hasta 4 medicamentos (rifampin, isoniazid, etambutol y pirazinamida) y el tratamiento dura 6 meses, a menudo con efectos secundarios que interfieren con el tratamiento de la enfermedad del VIH. Muchos no terminan el curso del tratamiento. En ciertos casos, a las personas se les da medicamentos bajo la supervisión de un proveedor de atención médica, lo que se llama terapia de observación directa, la cual puede afectar el estilo de vida de una persona y puede no ser posible en algunas comunidades.

En los países de escasos recursos, el tratamiento adecuado de la TB constituye un reto, puesto que las infraestructuras de atención médica no existen o no son suficientes. Varias localidades no tienen el personal médico para tratar y observar a cada persona; algunos afrontan una mala adherencia (cumplimiento del tratamiento) lo que resulta en una mayor resistencia a la TB; y otros más, simplemente no tienen los suficientes medicamentos.

Estas, entre otras razones, han despertado el interés mundial por desarrollar nuevos medicamentos para la TB, así como el uso de los antibióticos de manera más eficaz. Los medicamentos contra la TB actuales datan desde los años 60. A continuación presentamos información esperanzadora acerca de los medicamentos contra la TB en estudio. El objetivo principal de desarrollar estos medicamentos—y los horarios para tomarlos—es poder ofrecer un curso de tratamiento que sea más corto, mejorar la adherencia, lograr menos interacciones con los medicamentos contra el VIH, y si es posible, reducir las dosis o el número de pastillas.
                                                                 
Rifapentina
Este medicamento fue aprobado originalmente en 1998 para tratar la TB, pero se encontró que era menos eficaz que el rifampin a la dosis que se estudió en ese entonces. Se abandonó su uso para la TB, aunque es ampliamente utilizado como antibiótico. Actualmente, la rifapentina está siendo estudiada en ratones a una dosis más alta y más frecuente. Hasta ahora, los resultados han sido muy alentadores.
                    
Un estudio comparó el régimen de tres medicamentos contra la TB aprobados (rifampin, isoniazid y pirazinamida) con un régimen con rifapentina (en lugar de rifampin) y moxifloxacin (en lugar en isoniazid). Después de dos meses, el régimen con rifapentina mostró tejido pulmonar sin TB mientras que el régimen estándar seguía mostrando TB. Después de tres meses de tratamiento, los ratones en rifapentina no mostraron señales de una recaída de la TB. Los ratones en el régimen estándar necesitaron seis meses de tratamiento para prevenir una recaída. La rifapentina pareció bien tolerada.

Tomará un mayor número de estudios en humanos para ver si se presentan resultados similares. Según estos resultados, la rifapentina todavía puede ser potente administrada tres veces a la semana en lugar de diariamente, o administrada con otros medicamentos como isoniazid en vez de moxifloxacin. Hasta ahora, el uso de la rifapentina muestra gran promesa al potencialmente reducir a la mitad el tiempo que la persona estaría en terapia. Los estudios de fase II para evaluar su seguridad y eficacia deberán empezar a mediados del 2008.

Moxifloxacin
Este antibiótico se encuentra en un estudio de fase III a gran escala. Ya está aprobado para tratar otros trastornos pulmonares. Las investigaciones esperan mostrar que como parte de un régimen de cuatro medicamentos, el moxifloxacin reducirá el tiempo de tratamiento de seis meses a cuatro meses o menos.
                        
El moxifloxacin afecta a la TB de diferente manera que otros medicamentos similares de primera línea. Tampoco interactúa con la proteína hepática P450, la cual se utiliza para descomponer muchos de los medicamentos del VIH, lo que resulta en una menor interacción entre los medicamentos y menos efectos secundarios.

Un estudio en curso, llamado REMoxTB utilizará el tratamiento estándar con cuatro medicamentos durante seis meses en comparación con un régimen también de cuatro medicamentos con moxifloxacin en vez de etambutol o isoniazid. Los resultados serán interesantes.

Gatifloxacin
Este antibiótico se utiliza para tratar varias infecciones bacterianas y ha mostrado tener una actividad bastante buena contra la TB, tanto en el laboratorio como en ratones. Se cree que el gatifloxacin no funciona bien con los medicamentos del VIH. Los estudios actuales en ratones están comparando varios regímenes de gatifloxacin con el régimen actual contra la TB. La esperanza es que el gatifloxacin pueda reducir el régimen estándar de seis meses a cuatro meses o menos.
                    
Un estudio comparó los dos regímenes de gatifloxacin con isoniazid. El segundo régimen (100mg/kg de gatifloxacin + 10mg/kg de rifampin) fue más eficaz que el rifampin + isoniazid después de 12 semanas. Aunque no se encontró TB en el tejido pulmonar, el régimen no logró una cura duradera, lo que quiere decir que era probable una recaída. Otro estudio comparó gatifloxacin + etionamida con o sin pirazinamida. Después de 12 semanas de terapia, el régimen con los tres medicamentos produjo una cura duradera, sin recaídas durante las siguientes 8 semanas.

El rol que desempeña el gatifloxacin en el tratamiento de la TB no está bien definido en estos estudios. Parece que el medicamento funciona contra la TB activa pero no contra la latente. Esto pude limitar su utilidad en el mejoramiento de los regímenes de tratamiento contra la TB, aunque podría ofrecer una alternativa a la TB resistente a los medicamentos como el isoniazid o el rifampin. Se requieren más estudios para ver qué puesto puede ocupar el gatifloxacin en la terapia contra la TB.

TMC-207
Los estudios sobre este nuevo medicamento han mostrado que posee muchas cualidades deseables para tratar la TB. Estas incluyen potencia contra cepas de la TB sensibles al medicamento y resistentes; ninguna resistencia cruzada con otros medicamentos contra la TB; potencia tanto contra la TB activa como la latente; una larga permanencia — lo que hace posible una dosis semanal, recortando el curso del tratamiento quizás a la mitad; y una baja probabilidad de interacciones, lo que es importante para quienes toman medicamentos contra el VIH.
                            
El estudio en ratones ha mostrado que el TMC-207 no es solo potente por sí solo sino particularmente con otros medicamentos contra la TB. En los regímenes combinados, el TMC-207 fue eficaz dentro el primer mes mientras que el tratamiento estándar lo fue durante los primeros dos meses.

Un estudio irlandés reclutó a 60 personas para examinar tres dosis diferentes de TMC-207 en comparación con dos otros regímenes, uno con isoniazid y otro con rifampin. La seguridad y eficacia de 25mg, 100mg y 400mg de TMC-207 una vez al día, serán evaluados durante 7 días en personas que nunca antes han tomado medicamentos contra la TB. Los resultados serán muy interesantes.

PA-824
Este nuevo antibiótico se encuentra en estudios de fase II en Sudáfrica. Su novedoso mecanismo se muestra promisorio para tratar tanto la TB sensible a los medicamentos como la resistente, al igual que tanto la TB activa como la latente. Parece ser más potente que el isoniazid y el rifampin. Los investigadores esperan acortar significativamente el régimen estándar de seis meses a 3 meses o menos, aunque todavía no hay la información que dé apoyo a esto.

Los estudios iniciales sobre el PA-824 en voluntarios sanos mostraron que es bien tolerado. No parece afectar a la proteína hepática P450, lo que reduce las posibles interacciones con medicamentos contra el VIH. Un estudio en curso está evaluando su potencia a corto plazo al darles a los voluntarios PA-824 solamente o el régimen estándar de 4 medicamentos durante 14 días. Si el medicamento muestra ser potente, pasará a ser evaluado por su seguridad y eficacia.

OPC-67683
Este nuevo antibiótico está siendo desarrollado por investigadores japoneses, aunque todavía no se sabe mucho de él. Lo que ha sido reportado hasta ahora es que el OPC-67863 previene que la TB se multiplique en el laboratorio o en los ratones. Ha mostrado ser altamente eficaz contra la TB y también ha sido capaz de combatir las cepas de TB resistentes a los medicamentos.

El OPC-67683 se utilizó en conjunto con medicamentos aprobados contra la TB (isoniazid y rifampin) y mostró una respuesta más rápida que el régimen estándar de cuatro medicamentos. Hasta ahora, el compuesto no ha afectado la proteína P450, lo que es una buena noticia para las personas VIH positivas. Si prueba ser eficaz en estudios sobre humanos, es probable que el OPC-67683 sea tomado en conjunto con otros medicamentos para prevenir la resistencia, al igual que todos los otros medicamentos que vienen en proceso.

SQ109
Los estudios iniciales de laboratorio muestran que este promisorio nuevo antibiótico contribuye una buena potencia cuando se combina con los medicamentos de primera línea contra la TB, isoniazid y rifampin. También mostró ser potente contra la TB resistente al rifampin. Sin embargo, no fue eficaz cuando se combinó con los otros medicamentos estándar, etambutol y pirazinamida.

Un estudio en ratones comparó el SQ109 con el isoniazid y el etambutol. Los resultados mostraron que el SQ109 es tan potente como el isoniazid y superior al etambutol. Otro estudio en animales mostró aproximadamente los mismos resultados cuando se usa el isoniazid y el rifampin con SQ109 en lugar de etambutol, con o sin pirazinamida. Después de 8 semanas, el régimen con SQ109 mostró significativamente menores niveles de TB en el tejido pulmonar. Hay más estudios en curso.

Macrólidos y cetólidos
A finales de los 90, las investigaciones sembraron grande esperanzas en el uso de estos tipos de antibióticos para tratar la TB. Ejemplos comunes de antibióticos macrólidos son el azitromicin, el claritromicin y el eritromicin. Aunque los resultados de laboratorio han mostrado alguna actividad contra la TB, ninguno de los macrólidos candidatos ha probado ser más eficaz que los medicamentos isoniazid y rifampin. Hay otros estudios en curso para crear un macrólido que tenga un mayor control sobre la TB.

Otro tipo de antibióticos llamados cetólidos también se han sugerido para tratar la TB puesto que son similares a los macrólidos. Actualmente son utilizados para tratar las infecciones respiratorias que son resistentes a los macrólidos. Hasta ahora, los estudios iniciales no han sido favorables en encontrar que sean potentes contra la TB.

Pyrrole LL-3858
Una compañía india está investigando este compuesto por su posible actividad contra la TB. Hasta ahora no se ha dado información al público sobre los resultados.

Comentario
El renacimiento de los estudios sobre medicamentos contra la TB muestra un gran potencial para hacer estos regímenes más cortos, más eficaces y con menos efectos secundarios. Por ejemplo, para las personas que viven con el VIH que también tienen TB, se requieren medicamentos que no interactúen con sus regímenes. Muchos de estos medicamentos se muestran promisorios para ellos.

Aunque hoy en día la epidemia mundial de tuberculosis necesita nuevas soluciones de medicamentos, la rapidez con la que es probable que se apruebe alguno de ellos es hasta 2010 ó 2011. El proceso de investigación es difícil para la TB. Los estudios clínicos en humanos deben comparar los nuevos medicamentos a la terapia que existe actualmente. Puesto que el curso actual de tratamiento es de seis meses y el período para revisar si ha habido una recaída es de otros dos años, los estudios de la TB toman tiempo en completarse.

Aunque en los Estados Unidos no existe una gran preocupación acerca del MDR-TB, los regímenes mejorados beneficiarán a todas las personas, especialmente a quienes se encuentran en países sin una infraestructura de atención médica necesaria para combatir de lleno la enfermedad. Aunque estas investigaciones son promisorias, todavía se necesita mucho más estudio, especialmente en personas con VIH y otras co-infecciones tales como hepatitis C.

Para más información en la enfermedad de la TB, lea la publicación de Project Inform, Tuberculosis and HIV disease.

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