PI Perspective #43
Abril de 2007 Ver PDF En
inglés
Un vistazo a las aprobaciones
de medicamentos de este año
El año 2007 se está configurando como un año
muy activo en cuanto al desarrollo de medicamentos contra el VIH.
Para finales del año por lo menos dos—y posiblemente
hasta tres—nuevos medicamentos contra el VIH serán
aprobados. No es solo el número de nuevos medicamentos lo
que es importante, sino que dos de ellos—el maraviroc y el
raltegravir—serán los primeros de su tipo en obtener
la aprobación de la FDA. El tercer medicamento, la etravirina,
representa una muy necesitada segunda oportunidad para las personas
cuyos virus se han vuelo resistentes a toda una clase de medicamentos.
Este artículo analiza estos tres medicamentos, centrándose
en cómo cada uno difiere de los medicamentos actuales y cómo
pueden acomodarse estratégicamente en el tratamiento del
VIH.
Maraviroc: El primer medicamento inhibidor del CCR5
Se espera que el maraviroc, desarrollado por Pfizer, reciba la aprobación
de la FDA a finales de la primavera de 2007. Pfizer sometió
la información a la FDA en diciembre de 2006. La FDA tiene
un período de seis meses para regular acerca del medicamento
sometido a consideración, de tal manera que se debe tener
una decisión a más tardar en junio de 2007. Típicamente,
la FDA emite su decisión hacia el final de este período,
sin embargo, se ha programado una audiencia ante la Antiviral Advisory
Committee a finales de abril. Es posible que esto sea un indicio
de la aprobación del maraviroc poco tiempo después.
El maraviroc intenta impedir que el VIH ingrese a la célula
inmunológica adhiriéndose a una proteína denominada
CCR5, la cual forma parte de la superficie o membrana de la célula.
Esta proteína, a menudo llamada simplemente R5, es un coreceptor
que el VIH utiliza para entrar a la célula. Al adherirse
al R5, el maraviroc—y otros medicamentos similares—busca
evitar que el VIH se adhiera a la proteína y por lo tanto
previene que entre a la célula.
Cualquier medicamento que actúe evitando que el VIH ingrese
a las células inmunológicas es denominado inhibidor
de entrada, o “EI” por sus siglas en inglés.
En el mercado ya hay un EI aprobado, llamado Fuzeon (enfuvirtide,
T20). El Fuzeon interfiere con una etapa diferente de la entrada
del VIH a la célula. Esto es importante porque el VIH que
se ha vuelto resistente al Fuzeon, típicamente no será
resistente al maraviroc, o a otros medicamentos inhibidores del
R5. A diferencia del Fuzeon, el cual se administra por inyección,
aplicada dos veces al día, el maraviroc se toma en pastillas
dos veces al día. Sin embargo, cuando el Fuzeon y el maraviroc
se usan juntos, la entrada del VIH se bloquea de dos maneras, lo
que puede resultar en una buena combinación.
La mayor parte, pero no la totalidad del VIH, utiliza el R5 para
entrar a las células CD4+. Parte del VIH utiliza otra proteína
denominada CXCR4, o X4 abreviadamente. Casi todas las personas en
las etapas iniciales del VIH tienen un virus que utiliza el R5 (el
cual se conoce como VIH R5). Algún porcentaje del virus de
las personas con el tiempo se cambiará a utilizar el X4.
Esto sucede en las etapas más avanzadas de la enfermedad.
Algunos piensan que el VIH X4 es más agresivo y acelera el
progreso de la enfermedad. Otros piensan que puede ser un resultado
más bien que una causa, del progreso de la enfermedad.
Para complicar aún más las cosas, las personas pueden
tener VIH que utiliza solo el R5 (llamado R5-trópico), solo
el X4 (llamado X4-trópico), o bien que usa el R5 o el R4
(llamado de tropismo dual), o que usa tanto el R5 como el X4 (llamado
de tropismo mixto). Además, las personas con VIH X4 no siempre
tienen una forma más agresiva de la enfermedad. Por consiguiente,
es difícil llegar a una conclusión final excepto que
bloquear cualquiera de los receptores que esté utilizando
el virus, es algo bueno.
Se espera que el maraviroc sea útil únicamente para
las personas con VIH R5. Una prueba de laboratorio, desarrollada
por Monogram Bioscience (anteriormente Virologic), puede distinguir
entres estos tipos de VIH. Esta prueba, llamada Trofile, probablemente
será requerida antes de que a una persona se le dé
maraviroc, o cualquier otro inhibidor de R5.
Antes de la 2007 Conference
on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), se sabía
menos acerca de que el maraviroc estuviera tan próximo a
su aprobación por la FDA de lo que es lo típico. Esto
se debió a que a Pfizer se le permitió combinar sus
programas de Fase II y III. Por lo general estas etapas se llevan
a cabo por separado. Esto acortó el tiempo que le tomó
al maraviroc avanzar por el proceso de aprobación de la FDA.
También redujo la cantidad de datos disponibles para que
Project Inform y otros activistas de los tratamientos revisaran
de antemano la aprobación.
El maraviroc podría ser más útil para las
personas que nunca antes han tomado medicamentos contra el VIH,
o que están en su segundo régimen. Desafortunadamente
habrá poca o ninguna información sobre el uso del
maraviroc en estos grupos. Esto probablemente hará que algunos
médicos duden en recetarlo para personas en las etapas iniciales
de la enfermedad del VIH.
Algunos médicos y activistas han planteado diferentes inquietudes
acerca del maraviroc y otros medicamentos similares. El maraviroc
va a convertirse en uno de los pocos medicamentos que no tienen
como objetivo al VIH, sino a las células del sistema inmunológico.
El R5 tiene muchos roles en el sistema inmunológico, y no
se sabe qué problemas vayan a surgir en la función
inmunológica de la persona o en la salud con el uso a largo
plazo al bloquearlo. Aunque nada alarmante ha sido reportado en
los estudios hasta ahora, existen inquietudes sin resolver acerca
de su uso a largo plazo. Un signo alentador es que las personas
que nacen con un gen defectuoso que previene que las células
produzcan R5 no parecen tener problemas inusuales de salud.
Un programa de acceso expandido (EAP por sus siglas en inglés)
para el maraviroc comenzó a reclutar en febrero de 2007.
Está abierto para personas con opciones limitadas de tratamiento
debido a resistencia o intolerancia a medicamentos. (Para inscribirse,
consulte www.maraviroceap.com.)
Visite a www.projectinform.org durante la primavera del 2007 para
ver actualizaciones regulares sobre el maraviroc a medida que progresa
hacia su aprobación anticipada por parte de la FDA.
Raltegravir: El primer inhibidor de la integrasa
Pisándole los talones al maraviroc se encuentra otra nueva
clase de medicamentos contra el VIH. El raltegravir, conocido anteriormente
como MK-0518 de Merck, está listo para constituirse en el
primero de un nuevo tipo de medicamentos llamados inhibidores de
la integrasa, o simplemente “II” (por su sigla en inglés).
Se espera que Merck someta el raltegravir a consideración
de la FDA a comienzos del segundo trimestre de 2007, con una aprobación
esperada seis meses después.
La integrasa es una enzima (un tipo de proteína) que el
VIH utiliza para combinar sus propios genes con los genes de una
célula inmunológica. Hace tiempos se viene buscando
un medicamento que bloquee exitosamente este paso en el ciclo reproductivo
del VIH Tres compañías, Merck, Gilead y GlaxoSmithKline
(GSK), tienen IIs en estudios humanos, siendo el de Merck el más
próximo a la aprobación. Tanto Merck como GSK tuvieron
IIs que fallaron en dar buenos resultados. Varias otras compañías
incluyendo a Ambilia, Avexa y Bristol-Myers Squibb, tienen IIs en
desarrollo preclínico. Merck y Gilead también están
trabajando en una segunda generación de IIs.
El raltegravir ha generado una buena cantidad de entusiasmo, comenzando
por la CROI de 2006. Los datos de un estudio sobre personas experimentadas
en el tratamiento mostró la mayor reducción promedio
en la carga viral que se haya visto en este grupo de personas. Dos
estudios más convincentes fueron presentados más tarde
en el 2006.
Uno, presentado en la Conferencia Internacional del SIDA en Toronto,
observó el raltegravir en personas que tomaban medicamentos
contra el VIH por primera vez. Este estudio mostró que las
personas tenían reducciones más rápidas en
la carga viral con el raltegravir que los que tomaban un régimen
a base de Sustiva (efavirenz). Esto es significativo porque otros
estudios, incluyendo un estudio a gran escala bien controlado presentado
en la CROI de 2007, mostró que mientras más rápido
un medicamento desciende la carga viral, más tiempo continúa
actuando antes de desarrollar resistencia.
Un segundo estudio, presentado en la ICAAC de 2006, comparó
los efectos del raltegravir en un tipo de grasas que circulan en
la sangre, llamadas lípidos. Este estudio encontró
que, en comparación con las personas que tomaban un régimen
con Sustiva, los cuales experimentaron altos niveles de lípidos,
las personas que tomaban un régimen con raltegravir de hecho
vieron una pequeña, pero significativa, reducción
en los lípidos.
Al desarrollar el raltegravir, Merck se salió de una tendencia
que hace tiempos vienen siguiendo las compañías que
desarrollan medicamentos contra el VIH. Los medicamentos más
nuevos han sido primero estudiados en personas experimentadas en
el tratamiento y quizás luego en personas que toman la terapia
por primera vez. Merck se decidió por un plan más
o menos paralelo, estudiando ambos grupos de personas al mismo tiempo.
Los estudios en las personas experimentadas en el tratamiento están
un poco más avanzados que los de las personas nuevas en el
tratamiento.
Algunos argumentarán que la información solo está
completa para las personas experimentadas en el tratamiento, y que
por lo tanto, la aprobación debería ser solo para
el uso en este grupo. Otros seguramente alegarán que el medicamento
parece ser potente y bien tolerado. Puesto que todos los medicamentos
que han funcionado bien para las personas experimentadas en el tratamiento
también han funcionado tan bien (si no mejor) en las personas
tomando medicamentos contra el VIH por primera vez, se le debe dar
por lo tanto una aprobación más amplia e incluyente
al medicamento.
Se espera más información sobre el raltegravir durante
los próximos dos años. Ahora se encuentra disponible
mediante un programa de acceso expandido para personas que sean
resistentes a por lo menos una de cada una de las tres clases principales
de medicamentos. Para más información acerca del EAP
del raltegravir, visite a www.benchmrk.com.
No olvide que el medicamento antes era conocido como MK-018.
Etravirina: La primera segunda generación de NNRTIs
La etravirina (antes conocida como TMC-125) es un NNRTI (no nucleósido
inhibidor de la transcriptasa inversa) experimental el cual está
siendo desarrollado por Tibotec Therapeutics. A diferencia del maraviroc
y el raltegravir, los cuales van a constituirse los primeros en
su clase, la etravirina es del mismo tipo que el Sustiva (nevirapina)
y el Rescriptor (delavirdina).
La etravirina difiere de los antiguos NNRTIs de una manera importante:
se mantiene activa hasta cierto punto contra el VIH que es resistente
a los otros NNRTIs. Uno de los principales inconvenientes de los
NNRTIs ha sido que el VIH que desarrolla resistencia al Sustiva,
es muy probable que también la desarrolle al Viramune y al
Rescriptor. Más aún, la resistencia a los NNRTIs puede
desarrollarse con una simple mutación en los genes del VIH.
El resultado es que las personas solo tienen una oportunidad al
utilizar un NNRTI.
La etravirina fue diseñada para actuar contra el VIH que
es resistente a los antiguos NNRTIs, y ya se han publicado los resultados
de varios estudios. Estos sugieren que la etravirina es un potente
medicamento contra el VIH, el cual reduce la carga viral entre 1
y 2 logs. Parece causar más diarrea que los otros NRTIs y
también como estos, puede causar salpullido.
A diferencia del maraviroc y el raltegravir, en que el principal
interrogante que queda es quién exactamente va a utilizar
estos medicamentos, el rol de la etravirina en la terapia contra
el VIH está bastante claro. Seguramente va a ser utilizado
por las personas que han desarrollado resistencia a los otros NNRTIs.
Sin embargo, aún existe una importante controversia. Parece
que las personas cuyos virus han desarrollado dos o más mutaciones
contra los NNRTIs responden menos bien que los que han hecho menos.
La etravirina se encuentra disponible ahora en un programa de acceso
expandido (EAP). Para más información sobre este,
vaya a Expanded Access Program
Opens for Etravirine.
Conclusiones
Existen pocas dudas de que 2007 va a ser un importante
año en el desarrollo de medicamentos contra el VIH. Se espera
que debuten los primeros medicamentos de dos nuevas clases. Aunque
no es probable que consiga aprobación en 2007, la primera
segunda generación de medicamentos de otra importante clase
está próxima a aparecer. Estas noticias son especialmente
buenas para las personas con mucha experiencia en tomar medicamentos
contra el VIH, a quienes se les pueden estar agiotando las opciones.
Cada uno de estos tres nuevos medicamentos va a ser utilizado por
este grupo en distintas proporciones. Dos de ellos, el maraviroc
y el raltegravir, se muestran promisorios para un grupo más
amplio de personas.
Aunque hay mucho de que estar entusiasmado este año, las
noticias pueden no ser tan buenas para otros pocos. GSK recientemente
anunció la terminación de su PI experimental brecanavir
(ver GSK Puts the Brakes on Brecanavir
para más información.) el TNX-355, otro tipo de inhibidor
de entrada, afronta un futuro incierto debido en partes iguales
a los mediocres resultados provenientes de los estudios y a la venta
de la compañía que lo está desarrollando. (Ver
Saving the Best for Last?.)
También afrontando serios interrogantes se encuentra el inhibidor
de R5 vicriviroc y el inhibidor de maduración bevirimat de
Panaco.
Esto deja un grupo relativamente pequeño de posibles nuevos
medicamentos para ser aprobados entre el 2008 y el 2010. Fuera de
estos está el inhibidor de la integrasa elvitegravir de Gilead
(antes conocido como GS-913), el NNRTI de seguimiento rilpivarina
de Tibotec (TMC-278), y posiblemente los NRTIs vucitabina de Achillion
y apricitabina de Avexa.
Sin embargo, por ahora, las noticias son muy promisorias. Durante
años, muchas personas experimentadas en los tratamientos
afrontaron el problema de poder añadir solamente un medicamento
activo cada vez. Muy pronto, habrá hasta cuatro medicamentos
nuevos—incluyendo el PI Prezista (daranuvir, TMC-114) aprobado
a finales de 2006—para que puedan configurar una terapia las
personas experimentadas en el tratamiento. Esta es una oportunidad
extraordinaria y sin precedentes para aquellos que a quienes de
otra manera se les hubieran agotado las opciones o vuelto resistentes
a la mayoría de los otros medicamentos. Nunca antes las personas
en estas situaciones habían tenido la oportunidad de configurar
un nuevo régimen con tres o cuatro medicamentos que nunca
antes habían utilizado.
Las personas deben hacer un uso cuidadoso y prudente de esta oportunidad.
Si lo hacen, deber ser posible para la gran mayoría alcanzar
niveles indetectables de la carga viral. Es muy poco probable que
esta oportunidad se vuelva a presentar en un futuro próximo.
Aunque existe alguna incertidumbre acerca del futuro, Project Inform
permanece comprometido a promover el desarrollo de terapias que
sean nuevas, innovadoras y eficaces para tratar—y algún
día— para curar el VIH.
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