PI Perspective #42
Octubre de 2006 Ver PDF En
inglés
Actualización sobre los medicamentos en camino:
Notas breves sobre los nuevos medicamentos
contra el VIH en desarrollo
Project Inform le hace un estrecho seguimiento al desarrollo de
medicamentos contra el VIH., para poder ofrecerles así a
las personas que viven con la enfermedad una información
exacta y actualizada sobre los nuevos medicamentos que se están
abriendo paso a través del proceso de desarrollo. Los activistas
de los tratamientos del VIH utilizan el término “pipeline”
(tubería) para referirse a la colección de todos los
medicamentos que se encuentran en fase experimental. Este artículo
ofrece una visión general de cada uno de los medicamentos
más promisorios que se encuentran en la “pipeline.”
Ver el recuadro en la página 12 para más información
acerca de las fases de los estudios clínicos.
Inhibidores de la integrasa
El MK-0518 es el primero de una clase completamente nueva
de medicamentos llamados inhibidores de la integrasa, el cual está
siendo desarrollado por Merck. En este momento se encuentra en estudios
de fase III. En la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas
(CROI) de 2006 se presentó información alentadora
sobre el MK-0518 en personas que ya habían utilizado terapias
contra el VIH (llamadas personas experimentadas en el tratamiento).
El estudio mostró que el medicamento era notablemente eficaz
en reducir la carga viral en personas que eran altamente resistentes
a casi todos los otros medicamentos contra el VIH.
Más información, esta vez sobre personas que tomaban
terapia contra el VIH por primera vez, fue presentada en la Conferencia
Internacional del SIDA (IAC, en inglés). Aún más
información se presentó en la Conferencia Interciencias
sobre Agentes Microbianos y Quimioterapia (ICAAC, por su sigla en
inglés) en septiembre de 2006. Algunos de los informes más
impactantes muestran que este medicamento parece reducir la carga
viral más rápidamente que otros medicamentos potentes
contra el VIH
Otra observación también promisoria, de un estudio
que comparó un régimen basado en el MK-0518 y uno
basado en el popular medicamento efavirenz, concluyó que
las personas tratadas con MK-0518 mostraron menos niveles de colesterol
y triglicéridos en el suero sanguíneo, mientras que
el efavirenz, como la mayoría de los otros NNRTIs e inhibidores
de la proteasa, aumentan ambos. Esto se considera un buen cambio
puesto que muchas de las personas que toman medicamentos contra
el VIH experimentan problemas de niveles altos de colesterol.
Aunque todavía queda mucho por aprender acerca del MK-0518,
hasta ahora parece excepcionalmente potente y bien tolerado. El
medicamento se toma en una sola pastilla, dos veces al día,
y a diferencia de la mayoría de los inhibidores de la proteasa,
no requiere el uso de Norvir (ritonavir) como fortificante. Merck
anunció recientemente la apertura de un programa de acceso
expandido (en inglés). Esperamos que se envíe la información
a la Administración de Fármacos y Alimentos de los
Estados Unidos (FDA) para aprobación en 2007
El GS-9137 es un inhibidor de la integrasa que le compite, desarrollado
por Gilead Sciences. Actual-mente se encuentra en estudios de fase
II. A comienzos de este año se presentó información
sobre un estudio de fase I en personas VIH negativas. Ya se cerró
el reclutamiento para el estudio de fase II en personas VIH positivas,
comparando al GS-9137 y los inhibidores de la proteasa fortificados
con Norvir. Este medicamento se toma una vez al día pero
requiere fortificación con Norvir.
El inhibidor de la integrasa conocido actualmente como 364735 está
siendo desarrollado por GlaxoSmithKline y Shinogi. La finalización
de su estudio de fase I fue anunciada en la IAC 2006. Se espera
información para mediados de 2007.
No nucleósidos inhibidores de la transcriptasa
inversa (NNRTIs)
La etravirina (TMC-125) está siendo desarrollada
por Tibotec Therapeutics y actualmente se encuentra en estudios
de fase III. La información hasta el momento sugiere que
es eficaz contra el VIH resistente a los NNRTIs disponibles como
el Sustiva (efavirenz) y el Viramune (nevirapina). Además
de su estudio de fase III, la etravirina está siendo estudiada
junto con el inhibidor de la proteasa recientemente aprobado, el
Prezista (darunavir, TMC-114), en un estudio especial llamado DUET.
Aunque este medicamento está diseñado para superar
la resistencia de otros NNRTIs, las investigaciones han mostrado
que el VIH que desarrolla resistencia a la etravirina también
lo hace a otro NNRTI experimental de Tibotec, la rilpivarina (TMC-278).
Así pues, si las personas utilizan etravirina ahora y eventualmente
desarrollan resistencia, la rilpivarina seguramente dejará
de ser una opción para ellas en el futuro. Un programa de
acceso expandido a la etravirina se abrió recientemente,
y puede verse la información aquí (en inglés).
La rilpivarina (TMC-278) de Tibotec Therapeutics se encuentra actualmente
en estudios de fase II. Se presentó información en
la CROI 2006 que muestra niveles adecuados del medicamento en la
sangre (llamado farmacocinética) así como dificultad
del VIH para desarrollar resistencia al medicamento. Igual que la
etravirina de Tibotec, la rilpivarina está diseñada
para superar la resistencia a los NNRTIs aprobados. Poco se conoce
todavía sobre la potencia o los efectos secundarios de la
rilpivarina. Ya se cerró el reclutamiento para un estudio
de fase II en personas experimentadas en el tratamiento, y se espera
que haya información para 2007.
El BILR-355 está siendo desarrollado por Boehringer Ingelheim
y se encuentra actualmente en estudios de fase I/II. La información
inicial sugiere que va actuar contra el VIH resistente a los NNRTIs
aprobados. Está en curso un estudio de fase II para personas
cuyos regímenes contra el VIH están fallando. El BILR-355
debe ser tomado con una dosis fortificante de Norvir. Todavía
no hay información disponible sobre si el BILR-355 tiene
resistencia cruzada con la etravirina y la rilpivarina.
Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa
(NRTIs)
El racivir está siendo desarrollado por Pharmasset
y actualmente se encuentra en estudios de fase II. Este medicamento
es muy similar al Epivir (lamivudina, 3TC) y al Emtriva (emtricitabina,
FTC). El racivir actúa contra el virus de la hepatitis B
así como contra el VIH. Las investigaciones iniciales sugieren
que le toma más tiempo al VIH en desarrollar resistencia
al racivir Si la investigación posterior confirma esto, el
racivir podría ser una alternativa atractiva para aquellos
en terapia de primera línea. En este momento está
en curso un estudio de fase II el cual evalúa el racivir
en personas con VIH resistente al Epivir.
La elbucitavina está siendo desarrollada por Achillion y
actualmente se encuentra en estudios de fase II. En 2005, la información
inicial sugirió que este puede ser el primer medicamento
contra el VIH que se tome una vez a la semana, aunque actualmente
se está estudiando para tomarse una vez al día. En
las dosis más altas (50mg y 100mg semanalmente) que se están
estudiando para su administración una sola vez a la semana,
el medicamento demostró ser demasiado tóxico, impidiendo
peligrosamente el desarrollo de nuevas células en la médula
ósea (lo que se llama toxicidad de la médula ósea).
Esto obstaculizó el desarrollo del medicamento y la compañía
está ahora estudiando las dosis más bajas (5mg y 10mg)
administradas diariamente, con la esperanza de que este efecto secundario
no constituya un problema.
La apricitavina (AVX754) está siendo desarrollada por Avexa
Pharmaceuticals y está siendo estudiada en dos estudios de
fase II en curso actualmente. Uno es una extensión de un
estudio anterior y está evaluando la seguridad y la tolerancia
en el largo plazo en personas que completaron dicho estudio. El
segundo está examinando varias dosis de la apricitabina en
personas cuyo VIH muestra evidencias de haber hecho la mutación
M184V, la cual está asociada con la resistencia a los NRTIs
Epivir y Emtriva. La investigación inicial mostró
que las personas que tomaron diferentes dosis de apricitabina tuvieron
reducciones promedio de entre 1 a 1.6 log en sus niveles del VIH,
lo cual es similar a los niveles de supresión viral observada
en medicamentos como el Epivir.
Inhibidores de entrada
El maraviroc (UK-427-887) es un tipo de inhibidor de entrada
llamado inhibidor de los CCR5. Está siendo desarrollado por
Pfizer Pharmaceuticals y actualmente se encuentra en estudios de
fase III. Se espera que el maraviroc sea el primero en su clase
de inhibidores de los CCR5 cuando sea aprobado. Los resultados de
los estudios efectuados hasta ahora demuestran que actúa
bien tanto en personas nuevas al tratamiento del VIH como en aquellas
con experiencia.
Una de las inquietudes con todos los medicamentos que interfieren
con los CCR5 es que su uso podría inducir a que el VIH comience
a utilizar otro punto de entrada llamado CXCR4. El VIH que utiliza
los CXCR4 ha sido asociado con un avance más rápido
de la enfermedad. Los datos de los estudios hasta ahora sugieren
que el temido cambio solo ocurre en raras circunstancias y que este
no ha sido asociado con un avance más rápido de la
enfermedad.
Uno de los interrogantes que aún quedan por despejarse sobre
el maraviroc y otros inhibidores de los co-receptores (CCR5 y CXCR4)
es si se debe usar y cuándo, una prueba de laboratorio para
determinar quiénes se podrían beneficiar más
de su uso. Este análisis de sangre se denomina ensayo de
tropismo. Una presentación en la IAC 2006 sugiere que el
maraviroc podría ser utilizado de manera segura por las personas
con VIH que utiliza ambos receptores—llamado virus de tropismo
dual.
En este momento se está abriendo un programa de acceso expandido
para el maraviroc. Los detalles sobre este programa serán
publicados en el sitio web de Project Inform (www.projectinform.org)
cuando se encuentren disponibles.
El vicriviroc (Schering-D) es otro inhibidor de los CCR5. Está
siendo desarrollado por Schering-Plough y se encuentra actualmente
en estudios de fase II. La investigación se ha retrasado
debido a la inquietante información de que algunos de los
voluntarios estaban desarrollando cáncer. A finales de 2005
un estudio que comparó al vicriviroc (tomado con otros medicamentos
aprobados contra el VIH) al Sustiva (tomado también con otros
medicamentos contra el VIH) tuvo que suspenderse debido a que un
número significativamente mayor de personas tomando vicriviroc
experimentó aumentos en su carga viral, en comparación
a los que tomaron Sustiva. Más recientemente, una presentación
en la IAC 2006 mostró buenas reducciones en la carga viral
de las personas tomando vicriviroc. Sin embargo, lo preocupante
fue el aumento de la tasa de cáncer observada en las personas
que tomaron el medicamento. Esta tasa no fue lo suficientemente
alta como para que el estudio fuera suspendido.
En el momento hay varios estudios en curso para el vicriviroc.
Un estudio de fase II está evaluando dos dosis (20mg y 30mg,
una vez al día) de vicriviroc tomado con otras terapias más
tradicionales contra el VIH (las cuales suelen llamarse terapia
de base optimizada contra el VIH, ya que en estos estudios los investigadores
colaboran con los voluntarios para implementar regímenes
potentes con los medicamentos existentes) en personas con resistencia
a otros medicamentos contra el VIH. Otro estudio planificado que
aún no ha reclutado voluntarios, es un estudio de fase III
el cual evalúa al vicriviroc en personas con VIH de tropismo
dual.
El TNX-355 es un tipo de inhibidor de entrada llamado inhibidor
de fusión. Está siendo desarrollado por Tanox Pharmaceuticals
y actualmente se encuentra en estudios de fase II. Es una clase
de proteína del sistema inmunológico, llamada anticuerpo
monoclonal (mAB). Este particular anticuerpo artificial tiene como
objetivo impedir que el VIH se fusione (adhiera) al receptor de
la célula CD4+ que utiliza para entrar en ella. Se administra
por medio de una aguja puesta en una vena del brazo, cada dos semanas.
Esta vía de administración—denominada infusión
intravenosa—podría ser restringida solo a personas
con una vasta experiencia en los tratamientos y por la tanto carentes
de otras opciones.
La información presentada hasta ahora sobre el TNX-355 ha
sido algo confusa. Además de solo una modesta reducción
en los niveles del VIH, faltó una respuesta vinculada a la
dosis. Típicamente, mientras más medicamento se le
suministra a una persona, mayor es la reducción en los niveles
del VIH que ésta experimenta. Este no ha sido el caso con
el TNX-355. Aunque todas las implicaciones de este descubrimiento
no se entiendan aún, plantea interrogantes tanto para los
activistas como para los investigadores. Una última inquietud
acerca del TNX-355 es cuál vaya a ser su costo una vez que
se haya aprobado, el cual se cree que va a ser bien alto.
Sin embargo, tales inquietudes no deben prevenir a los investigadores
y las compañías de estudiar medicamentos como este.
No sabemos todavía de dónde vendrá el próximo
verdadero avance o qué vías de investigación
van a conducir finalmente a la cura. Algunos enfoques tales como
los medicamentos que requieren infusión intravenosa o que
sean indebidamente costosos, pueden aún jugar un papel importante
en el progreso general de la investigación del SIDA.
Nuevos métodos de producción podrían resolver
los problemas de costos demasiado altos, mientras que nuevas formulaciones
podrían resolver el problema de la frecuencia en las dosis.
Por ejemplo, la versión actual del Fuzeon (enfuvirtide, T20)
requiere dos inyecciones al día. Este ha sido un obstáculo
para muchas personas. Pero lo que se aprendió mientras se
desarrollaba el medicamento ha llevado ahora a probar una nueva
generación de productos que podrían requerir una dosis
de una vez a la semana.
En teoría, las dosis de una vez al mes podrían algún
día ser posibles. Por esto, debemos tener cuidado de no rechazar
los nuevos enfoques debido a que su primera generación no
sea exactamente la ideal. Los inhibidores de la proteasa de la primera
generación tampoco eran tan buenos, pero la generación
actual ha comprobado ser muy superior.
El PRO-140 es otro anticuerpo monoclonal, pero este es más
como el maraviroc y el vicriviroc puesto que es un inhibidor de
los CCR5. El PRO-140, de Progenics Pharmaceuticals, se encuentra
actualmente en estudios de fase I. Como el TNX-355, se administra
a través de infusión intravenosa. La dosis exacta
así como el horario de las dosis aún no han sido determinados.
La información presentada a comienzos de año muestra
que a la dosis más alta dada a los voluntarios (5mg/Kg),
el PRO-140 permaneció adherido a las células hasta
por 60 días después de la infusión. Todavía
no está claro qué quiere decir esto sobre la frecuencia
con la que se le debe administrar a los pacientes, pero con seguridad
no va a requerir de una dosis diaria. Los estudios que están
en curso ayudarán a elegir la dosis óptima y el horario
para la infusión. Debido a que se administra de manera intravenosa,
es probable que se restrinja a las personas con abundante experiencia
en el tratamiento. También hay inquietudes acerca de su costo
en caso de ser aprobado, ya que otros medicamentos de este tipo
han salido muy costosos.
Inhibidores de la proteasa
El PPL-100 está siendo desarrollado por Ambrilia
Biopharma y acaba de entrar a estudios de fase I. La información
de estudios en tubos de ensayo y en animales sugiere que podría
actuar contra el VIH que es resistente a otros inhibidores de la
proteasa.
El brecanavir (GW640385) está siendo desarrollado por GlaxoSmithKline
y actualmente se encuentra en estudios de fase II. El brecanavir
debe tomarse con una dosis fortificante de Norvir. Los datos iniciales
son alentadores. Los resultados de un estudio de etiqueta abierta
(en el que los participantes sabían que estaban tomando el
medicamento) sobre 31 personas en un período de 48 semanas
tomando brecanavir más otros dos NRTIs fue presentado en
2005. Después de 24 semanas la mayoría de las personas
tenía carga viral inferior a 50 copias. La reducción
promedio en la carga viral fluctúo entre más de 3
log en las personas que tomaron los medicamentos contra el VIH por
primera vez, hasta un poco más de 2 log en las personas con
VIH resistente a los inhibidores de la proteasa. Los estudios de
fase dos se encuentran ahora en curso.
Otros tipos de medicamentos contra el VIH
El KP-1461 es un nuevo tipo de medicamento contra el VIH
denominado nucleósido mutagénico competidor inhibidor
de la transcriptasa inversa que está siendo desarrollado
por Koronis Pharmaceuticals y actualmente se encuentra en estudios
de fase I. A diferencia de otros medicamentos contra el VIH que
buscan limitar la capacidad de mutar del virus, el KP-1461 actúa
acelerando sus mutaciones. El objetivo principal es forzar al VIH
a hacer tantas mutaciones que ya no puede reproducirse—lo
que se denomina mutagénesis terminal. El medicamento está
apenas entrando a estudios en humanos, así que hasta la fecha
poco se sabe sobre él. Este mecanismo único del medicamento
plantea difíciles interrogantes acerca de cómo va
a ser estudiado y evaluado. Ésta definitivamente es una investigación
que hay que seguir.
El bevirimat es un inhibidor de la maduración que está
siendo desarrollado por Panacos Pharmaceuticals. En la actualidad
se encuentra en estudios de fase II. Los inhibidores de la maduración
actúan en una etapa del ciclo de reproducción del
VIH cercana a la que actúan los inhibidores de la proteasa.
Mientras que los inhibidores de la proteasa actúan bloqueando
físicamente a la enzima proteasa, los de maduración
como el bevirimat actúan adhiriéndose a proteínas
inmaduras del VIH y previniendo que la proteasa las corte. La información
de un estudio de fase dos mostró que las personas que tomaban
200mg de bevirimat, una vez al día, tenían una reducción
promedio de 1 log en sus niveles del VIH. Un estudio de fase II
en personas experimentadas en el tratamiento se encuentra ahora
en curso.
Las fases de desarrollo de los medicamentos
- Los estudios de fase I son pequeños y están
diseñados para obtener información acerca
de la seguridad de los nuevos medicamentos y cómo
va a responder la gente a las diferentes dosis. En estos
estudios es por lo general cuando por primera vez se da
a las personas el medicamento, así que incluyen un
número pequeño de personas (cerca de 10 a
30), son cortos en duración (alrededor de 1 a 8 semanas)
y suelen probar una variedad de dosis.
- Los estudios de fase II involucran a más personas
(alrededor de 30 a 200 personas) y duran un poco más
de tiempo (de 12 a 48 semanas). Algunas veces los estudios
de fase II examinan diferentes dosis de un medicamento y
examinan si se presenta interacción con otros medicamentos.
En el VIH, estos estudios suelen dar información
inicial sobre si el medicamento va a actuar contra el VIH.
- Los programas de acceso expandido (algunas veces llamados
de seguimiento paralelo) son programas que ofrecen acceso
temprano a los medicamentos que se muestran promisorios
en los estudios de fase II. Ayudan a establecer una base
de datos sobre los efectos secundarios del medicamento,
y por consiguiente de su seguridad. Aunque no existen normas
absolutas, estos programan suelen abrirse hacia el final
de los estudios de fase II o durante los estudios de fase
III, una vez que se haya terminado de reclutar los voluntarios.
En el VIH, los programas han sido típicamente diseñados
para brindar acceso de un nuevo medicamento a las personas
que cuentan con pocas opciones o que no califican para otros
estudios en curso.
- Los estudios de fase III son más grandes (de varios
centenares a varios miles de personas) y duran más
tiempo (de por lo menos 24 semanas a varios años).
Además de observar la seguridad del medicamento y
sus efectos secundarios, los estudios de fase III buscan
evidencias concluyentes sobre la eficacia del medicamento.
Estos estudios suelen ser esenciales para determinar si
un medicamento va a ser aprobado.
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