PI Perspective #41

Junio de 2006     Ver PDF     En inglés

Tres enfoques novedosos para tratar el VIH

Muchos progresos se han hecho en la investigación de los tratamientos para el SIDA, resultando en más de veinte nuevos medicamentos contra el VIH ahora disponibles, con nuevas combinaciones y formulaciones más fáciles de utilizar a punto de llegar al mercado. La terapia potente contra el VIH ha planteado una lista cada vez mayor de interrogantes acerca del mejor uso de las terapias y el manejo de los efectos secundarios. Cada vez capturan más la atención las inquietudes sobre la disponibilidad y el uso de los medicamentos actuales en los países en desarrollo. Sin embargo, en medio de todo esto, es importante no perder de vista la necesidad de enfoques innovadores para el tratamiento del VIH—bien sea con los medicamentos aprobados actualmente o con un tipo completamente nuevo de terapias. Este artículo examina tres de dichos enfoques. El primero es el intento de purgar las reservas del VIH en las células en reposo. El segundo trata de forzar una resistencia a los medicamentos como estrategia de tratamiento de etapa avanzada. El tercero combina múltiples objetivos para la terapia genética.

Purga de las reservas
A pesar de la capacidad que poseen los regímenes de alta potencia actuales contra el VIH de reducir los niveles en plasma del VIH a niveles indetectables por períodos prolongados de tiempo, no resultan en la erradicación del VIH del organismo o en una cura para el SIDA. Se cree que los medicamentos actuales no eliminan por completo al VIH del organismo debido a que estos actúan primordialmente contra virus que se están reproduciendo activamente. Además de este tipo de virus activos, el VIH también puede infectar las células y entrar en un estado latente o inactivo. Mientras que la célula permanezca en este estado, el VIH en su interior también lo estará—pasando indetectado tanto para el sistema inmunológico como para los medicamentos contra el VIH. Si esta célula se llega a volver activa, el VIH en su interior también se vuelve activo y puede reactivar la infección en ausencia de los medicamentos contra el VIH. Estas células con infección latente del VIH actúan como un depósito de reserva para el virus.

Algunos investigadores opinan que la cura para el SIDA requiere la eliminación o erradicación total del VIH del organismo, incluyendo la destrucción de las reservas de células infectadas. Se ha propuesto que una de las maneras de hacer esto pudiera ser reactivando las células en la reserva, mientras la persona toma una terapia contra el VIH de alta potencia durante un período prolongado de tiempo. Si todas las células infectadas con el VIH son activadas, a dichas células se les bloquearía la producción activa del virus y serían destruidas. Sin embargo, esto implicaría llegar a cada una de las células en reposo lo que constituye una labor descomunal.

Varios experimentos han intentado esta estrategia de activación. Algunos han incluido un estimulador inmunológico, la interleuquina-2 (IL2, Proleukin). Otros combinaron IL-2 con un estimulador inmunológico muy potente llamado OKT3. Sin embargo, los efectos secundarios del OKT3 opacaron cualquier posible beneficio, y los estudios tuvieron que ser suspendidos. Más recientemente, a finales de 2005, apareció un artículo en la gaceta médica The Lancelet reportando resultados alentadores sobre el uso del ácido valpróico. Project Inform reportó este estudio en su PI Perspective #40.

Existen diferentes mecanismos mediante los cuales el VIH permanece inactivo o latente. Dean Hamer del National Cancer Institute propone que podría existir la posibilidad de purgar una mayor cantidad de los depósitos de reserva utilizando estrategias de activación que utilicen dos mecanismos diferentes, denominados CIS y TRANS. El ácido valpróico funciona por medio de la activación CIS. Otro investigador, David Margolis, ha conducido estudios iniciales utilizando ácido valpróico (ver PI Perspective #40). Otra clase de compuestos llamados lactonas DAG funcionan a través de la activación TRANS. Utilizando una combinación de activadores CIS y TRANS (ácido valpróico + compuesto de lactonas DAG, bien sea LMC03 o LMC07), Hamer comenta excelentes resultados en la activación de células en reposo, con dosis relativamente pequeñas y pocos efectos secundarios. Hamer propone otro estudio de enfoques de activación CIS y TRANS (ácido valpróico con un compuesto de lactonas DAG) además de una inmunotoxina (para alcanzar y destruir las células activadas) en combinación con una terapia potente contra el VIH. Este es el tipo de investigaciones que podría llevar al campo varios pasos hacia adelante.

Recientemente la American Foundation for AIDS Research (amfAR) patrocinó una mesa redonda sobre la activación y erradicación del VIH que recibió una nueva financiación por parte de amfAR para la investigación de los mecanismos de este tipo. Se necesita aún más para explorar el potencial de las estrategias de erradicación. Los voluntarios que participaron en los estudios son verdaderos guerreros del progreso en el campo, pero no todo el mundo puede, desea o debería participar en estudios de esta naturaleza. Otra manera de apoyar los estudios innovadores es haciendo donaciones a la Foundation for AIDS and Immune Research (www.foundationFAIR.org) y alentando específicamente los estudios que intentan erradicar los depósitos de reserva de células infectadas. Para más información acerca de las estrategias de erradicación, ver:

• PI Perspective #40, Resultados de un estudio sobre una “cura”

Estrategia de resistencia a los medicamentos
Como se mencionó en el artículo “Medicamentos en proceso ofrecen diversas nuevas terapias y esperanzas”, hay una variedad de nuevos inhibidores de entrada en desarrollo. En la actualidad, hay tres clases principales de inhibidores de entrada incluyendo 1) los inhibidores de CD4, 2) los inhibidores de co-receptores y 3) los inhibidores de fusión. A continuación presentamos un cuadro de los medicamentos en proceso.

Inhibidores CD4+	Inhibidores de co-receptores	Inhibidores de fusión
Mab 2F5 Mab 2615 Pro-542 BMS-806 TNX-355	Maraviroc Aplaviroc (terminado) Vicriviroc AMD 070	Fuzeon (enfuvirtide, T-20) T-1249

 

El único inhibidor de entrada disponible actualmente con receta médica es el Fuzeon (enfuvirtide, T-20). La resistencia a los inhibidores de entrada recién se está empezando a entender. Parece que cambios pequeños en el virus pueden volver ineficaz la terapia de los inhibidores de co-receptores. Esto plantea retos adicionales en este campo de la investigación, que de por sí ya se ha visto plagado de contratiempos.

Ha habido unas pocas observaciones interesantes acerca de la resistencia a los inhibidores de entrada—particularmente en la manera como se relaciona con el Fuzeon. El desarrollo de la resistencia al Fuzeon no resulta en resistencia a los inhibidores de los co-receptores. Más interesante aún es el hecho de que a medida que las personas desarrollan resistencia al Fuzeon, aparecen cambios en la población del virus—forzando a diversos virus a volverse más similares u homogéneos con respecto al uso de los co-receptores.

Existen dos co-receptores discutidos comúnmente, el CCR5 (R5) y el CXCR4 (X4). El VIH que utiliza el R5 para infectar las células es generalmente considerado menos agresivo que el que utiliza el X4. Un reto para la investigación de los inhibidores de entrada es que los inhibidores de R5 no tienen ningún impacto en los virus que usan el X4 y viceversa. Uno de los temores en la investigación sobre los inhibidores de R5 es que le podría dar una ventaja al tipo de virus más agresivo que utilizan el X4, lo que traería peores resultados. Esto podría expresar la necesidad de combinar los dos enfoques, lo que implicaría atacar tanto a los virus que utilizan el R5 como a los que utilizan el X4. En últimas esta combinación de enfoques sería el mejor uso que se le podría dar a este tipo de terapias con inhibidores de entrada.

La observación de que los virus que resurgían mientras la persona estaba en Fuzeon eran más homogéneos, abre una nueva posibilidad y potencial para los inhibidores de co-receptores. Cuando alguien desarrolla resistencia al Fuzeon, sin duda se vuelve más susceptible a los efectos benéficos de los inhibidores de los co-receptores.

Aunque el efecto más potente del Fuzeon sin duda siempre será su actividad contra el VIH, también podría ser que la resistencia al Fuzeon pudiera tener algún beneficio en aumentar la potencia y eficacia de estas otras terapias. Esta no es la única vez que se observa que el desarrollo de la resistencia a un medicamento contra el VIH pueda tener ciertos efecto benéficos. El virus resistente al Epivir (lamivudina, 3TC) puede ser más susceptible al efecto contra el VIH de otros medicamentos. Además, los virus resistentes a los inhibidores de la proteasa pueden no estar tan en forma y tener una menor capacidad de causar daños al sistema inmunológico. En ninguno de estos casos puede considerarse la resistencia como algo bueno. Sin embargo, la información sugiere que en algunos casos, cuando se desarrolla la resistencia, ésta puede usarse en el propio provecho más bien que considerarse como una pérdida total del uso de estos medicamentos o clases de medicamentos. Esto abre la puerta para un tipo de investigación completamente nuevo, especialmente beneficioso para las personas que han desarrollado resistencia a muchos medicamentos contra el VIH.

Los estudios en curso sobre los inhibidores de los co-receptores incluyen a personas que toman Fuzeon así como a los que han desarrollado resistencia al mismo. La información que ha surgido de dichos estudios le permitirá a los investigadores tener algunas indicaciones sobre los beneficios del uso del Fuzeon en combinación con inhibidores de co-receptores y el uso subsiguiente de estos inhibidores a partir de la falla del Fuzeon. Los resultados de los estudios actuales mostrarán la dirección que deberá seguir la investigación futura sobre esta estrategia. Para más información ver:

• PI Perspective #40, Inhibidores de entrada: Una carrera hacia la meta final
• PI Perspective #39, La capacidad de replicación del VIH y las decisiones de tratamiento
• PI perspective #38, Inhibidores de entrada

Terapia genética para el VIH
La investigación sobre la terapia genética para el VIH está pasando de su infancia a su adolescencia. El artículo de PI Perspective #41 “Un enfoque muy diferente al tratamiento del VIH”, se refiere al estudio patrocinado por Johnson & Johnson sobre las células madre modificadas con ribozima, el cual fue ampliamente publicado en periódicos en todo el país. Otras investigaciones innovadoras sobre la terapia genética continúan. El Sur de California es un centro para este tipo de actividad, con expertos de renombre mundial en la City of Hope (Ciiudadela de la Esperanza) y trabajos colaborativos de tiempo atrás con la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), particularmente en el Hospital Infantil.

En un reciente simposio anual sobre el VIH/SIDA en Palm Springs, el Dr. John Rossi de City of Hope, quien es un pionero en la terapia genética para el VIH, presentó un esbozo de un estudio el cual estará reclutando a finales de este año. Igual que el estudio de Johnson & Johnson mencionado anteriormente, este estudio también utilizará células madre modificadas. Las células madre, como su nombre lo indica, son la madre de todas las células ya que una sola de ellas puede dividirse y diferenciarse en un espectro totalmente diferente de células inmunológicas. Al introducir en este tipo de células genes contra el VIH, es teóricamente posible repoblar un espectro completo de células inmunológicas que sean resistentes a la infección del VIH.

El estudio del Dr. Rossi es tan innovador debido a que combina tres objetivos de terapia con genes anti-VIH. Así como en la combinación de medicamentos contra el VIH, en la que se atacan objetivos en las distintas etapas del ciclo vital del VIH lo cual funciona mejor que utilizar un solo medicamento, el enfoque del Dr. Rossi combina tres estrategias para atacar al VIH—además, esto se hará en conjunto con el uso de medicamentos contra el VIH. Este estudio será el primero en el que una estrategia triple va a ser ensayada en seres humanos portadores del VIH. La esperanza es que al combinar las diferentes estrategias, se disminuirán los problemas de resistencia y se aumentará la potencia.

Los tres objetivos son TAT/REV, TAR y CCR5. TAT/REV y TAR son genes del VIH, y el CCR5 es el factor celular, el cual será el blanco para bloquear la entrada del virus a la célula Esta estrategia de terapia genética incluirá un enfoque denominado ARNi, el cual fue discutido en PI Perspective #38, en el articulo “La interferencia con el ARN: Matar al mensajero”.

La información preliminar muestra que este enfoque no parece ser tóxico para las células y en los tubos de ensayo pudo proteger a las células contra la infección durante mucho tiempo. Se observó en los tubos de ensayo que después de una exposición al VIH de 42 días no se pudo detectar al virus. Esto se considera un periodo muy largo de tiempo dentro de estas condiciones experimentales. Para más información ver:

• PI Perspective #38, Terapia genética contra el VIH
• PI Perspective #36, La interferencia con el ARN: Matar al mensajero

Conclusiones
Aunque el advenimiento de la terapia potente contra el VIH ha dejado un legado de interrogantes críticos de investigación aún por ser despejados, también existe la necesidad de ir más allá de la terapia antirretroviral de alta potencia (HAART por su sigla en inglés)—para impulsar el tratamiento del VIH a nuevas fronteras y eventualmente a la cura del SIDA. Las tres estrategias mencionadas anteriormente son solo unos pocos ejemplos de este tipo de investigación. Cada una representa una frontera en la que se captura nueva información y ensayos de conceptos y estrategias. Esta clase de estudios prometen ser los bloques de construcción para el progreso. Nadie puede predecir su resultado, pero cada una, sin importar cual sea el resultado fianl, ayudará a dar forma al progreso en este campo.

Medicamentos en proceso ofrecen diversas nuevas terapias y esperanzas

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Un enfoque muy diferente al tratamiento del VIH