PI Perspective #41
Junio de 2006 Ver PDF En
inglés
Medicamentos en proceso ofrecen
diversas nuevas terapias y esperanzas
Algunas de las más importantes investigaciones presentadas
en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI)
de 2006, sugieren que hay aires de cambio. Los próximos años
podrían ver la introducción de maneras completamente
nuevas de tratar el VIH. Clases totalmente nuevas como los inhibidores
de la integrasa, los anticuerpos monoclonales, los nucleósidos
encubiertos y los inhibidores de maduración nos proporcionan
una lista de medicamentos en proceso tanto robusta como diversa.
En conjunto ofrece la esperanza de avances significativos para las
personas a quienes se les están agotando las opciones de
tratamiento. Algunos pueden resultar igualmente importantes para
todas las personas con VIH.
Durante hace ya varios años, el desarrollo de medicamentos
para el VIH ha presenciado una serie de avances incrementales, con
una notable ausencia de enfoques nuevos o adelantos de importancia.
Un rápido vistazo a los medicamentos contra el VIH recientemente
aprobados nos narra una larga historia de medicamentos “yo
también” como el Emtriva (emtricitibina, FTC) y la
Lexiva (fosmaprenavir) y medicamentos “nicho”, como
el Aptivus (tipranavir) y el Fuzeon (enfuvirtide, T20). Aunque estos
son avances reales e importantes para las personas con opciones
de tratamiento limitadas (a quienes se conoce también como
experimentadas en los tratamientos o pacientes de “salvamento”)
y para las personas buscando opciones de tratamiento más
fáciles y convenientes, hay poco que sea verdaderamente nuevo
o diferente.
Actualmente hay cuatro clases de medicamentos contra el VIH: los
inhibidores nucleósidos y nucleótidos de la transcriptasa
inversa (NRTIs por su sigla en inglés), los inhibidores no
nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTIs), los inhibidores
de la proteasa (PIs) y los inhibidores de entrada. Aunque las compañías
farmacéuticas continúan trabajando para desarrollar
nuevos medicamentos dentro de estas clases, este artículo
se enfoca en los medicamentos con nuevas formas de actuar—o
mecanismos de acción novedosos.
Quizás la historia más convincente de la CROI de
este año es la de los inhibidores de la integrasa. Tres compañías—Merck,
GlaxoSmithKline (GSK) y Gilead—presentaron información
acerca de sus inhibidores de la integrasa. El fármaco de
Merck (MK-0518) es el que va más adelante y ahora se encuentra
en la etapa de estudios de fase III. Los de GSK y Gilead están
entrando ahora a pruebas de fase II y se encuentran al menos a tres
años de su aprobación. La información acerca
del MK-0518 fue sorprendentemente buena y generó bastante
entusiasmo entre los asistentes a la conferencia.
El fármaco de Pfizer, llamado maraviroc (UK-427857) es el
que va más adelante en su desarrollo. Fue poco lo que se
reportó sobre el mismo en la CROI. Se discutieron dos pequeños
estudios: uno que observó cuánto tiempo duraba el
medicamente adherido al receptor CCR5 y otro que observó
cóme el VIH desarrolla resitencia al maraviroc.
Los resultados de la investigación sobre un nuevo tipo de
medicamentos contra el VIH, denominados inhibidores de CCR5, fueron
decididamente mixtos según se reportó en la CROI.
Este miembro de una clase más amplia de medicamentos denominada
inhibidores de entrada (EI por su sigla en inglés), la cual
incluye al Fuzeon, es el tipo de medicamentos que intenta evitar
que el VIH ingrese en las células del sistema inmunológico,
al prevenir que este se adhiera a los receptores ubicados en la
superficie de las células, llamados CCR5. En la CROI se presentó
información sobre dos inhibidores del CCR5.
Poco antes de la conferencia, se anunció la suspensión
de un estudio sobre el maraviroc. En este estudio, el maraviroc
fue tomado una vez al día por personas que nunca antes habían
utilizado medicamentos contra el VIH. Cuando los investigadores
observaron a las primeras 200 personas inscritas, encontraron que
a aquellos que tomaban maraviroc una vez al día, además
de Combivir (Retrovir [AZT, zidovudina] + Epivir [3TC, lamivudina]),
no les había ido tan bien como a los que tomaban Sustiva
(efavirenz) + Combivir. Hay investigaciones en curso que estudian
al maraviroc dos veces al día en personas nuevas a los medicamentos
del VIH, y tanto una vez al día como dos veces al día
en personas que ya antes han tomado estos medicamentos
Schering-Plough presentó información sobre su inhibidor
del CCR5 vicriviroc (Schering-D). El principal estudio sobre el
vicriviroc discutido en la CROI fue sobre la clausura de un estudio
que comparó vicriviroc + Combivir a Sustiva + Combivir en
personas que tomaban por primera vez medicamentos contra el VIH.
El estudio se suspendió tempranamente debido a un incremento
inaceptable en el resurgimiento viral dentro del grupo con la combinación
del vicriviroc. El vicriviroc continúa siendo estudiado en
personas con una amplia experiencia en el uso de los medicamentos
contra el VIH.
Aunque el desarrollo de los inhibidores del CCR5 se encontró
con algunos obstáculos el año pasado, el desarrollo
de otras tres clases de inhibidores de entrada continúa.
Trimeris y Roche Pharmaceuticals—fabricantes del inhibidor
de fusión Fuzeon—presentaron la información
inicial sobre dos nuevos inhibidores de fusión, llamados
TR-290999 y TR-291144, La característica más notable
de estos dos fármacos es que están siendo desarrollados
para dosis de una vez a la semana—aunque en voz baja se sugiere
que podría ser aún de menor frecuencia. A ambos inhibidores
de fusión les ha sido estudiado en el laboratorio (llamados
estudios in vitro) su acción contra el VIH y ha demostrado
ser eficaz. Ninguno ha sido aún estudiado en humanos.
Otro de los nuevos enfoques para tratar de prevenir que el VIH
ingrese en las células no es en realidad ninguna novedad.
La compañía Tanox con sede en Houston está
desarrollando una terapia inmunológica denominada de “anticuerpos
monoclonales” la cual tiene como objetivo las células
CD4+ y cuyo nombre es TNX-355. Esta terapia se administra por vía
intravenosa bien sea una vez a la semana o cada quince días.
Ésta bloquea el primero de todos los pasos que da el VIH
para ingresar en las células, en el cual el virus se adhiere
a la molécula CD4. La información inicial sugiere
que esta terapia podría ser útil para las personas
a quienes se les están agotando las opciones de tratamientos
contra el VIH. Otra compañía, Progenics, tiene anticuerpos
monoclonales anti-CD4 llamados PRO-542 y PRO-140, los cuales buscan
bloquear los receptores CCR5—de manera muy similar a los antagonistas
de CCR5 mencionados anteriormente.
Otro nuevo inhibidor de entrada es el AMD-070, que es el inhibidor
de CCR5 de Anormed. Aunque la mayor parte del VIH utiliza los CCR5
para ingresar a las células, en algunos casos el virus utiliza
otro co-receptor llamado CXCR4 (o X4). Esto ocurre con más
frecuencia en etapas avanzadas de la enfermedad del VIH. Este fármaco
está todavía en la etapa inicial de desarrollo y aún
no se sabe mucho del mismo.
Además de los inhibidores de la integrasa y los distintos
inhibidores de entrada, varios otros enfoques y objetivos novedosos
están siendo desarrollados. Aunque todos están en
etapas muy iniciales del desarrollo, representan maneras nuevas
e innovadoras de bloquear al VIH y merecen que se les dé
la atención debida.
Dos de tales enfoques tratan de interferir con el proceso de transcripción
inversa de nuevas maneras. La primera es llamada de “nucleósido
encubierto” y constituye un enfoque particularmente distinto.
Aunque uno de los objetivos de la terapia contra el VIH es prevenir
o retrasar el desarrollo de la resistencia, este enfoque de hecho
lo que busca es acelerar la evolución de un virus resistente.
En últimas, lo que este proceso pretende es forzar al VIH
a mutar a un estado discapacitado en el que no pueda infectar a
las células y no se pueda reproducir—algo que los científicos
denominan mutagénesis terminal. Uno de tales fármacos
experimentales, desarrollado por Koronis utiliza este enfoque. Aunque
esta idea es bastante fascinante y correcta en teoría, despierta
algunas interesantes inquietudes tanto para la compañía
como para la FDA—particularmente en cuanto a la evaluación
de su eficacia. La medición tradicional de la eficacia de
una terapia contra el VIH es la reducción en la carga viral.
Para los nucleósidos encubiertos, esta medición carece
de sentido—al menos inicialmente. La compañía
tendrá que lograr que la FDA evalúe el fármaco
de una manera completamente nueva si es que van a tener éxito.
Con el fin de explicar este nuevo enfoque, resulta útil
describir el proceso de transcripción inversa. El VIH almacena
su código genético en forma de ARN. Para poder reproducirse
dentro de la célula inmunológica, el VIH debe utilizar
este ARN y elaborar una copia del ADN de sí mismo. Este proceso
se denomina transcripción inversa. La copia del ADN se elabora
con la ayuda de una enzima denominada transcriptasa inversa (RT
por su sigla en inglés). La enzima RT funciona leyendo las
instrucciones contenidas en el ARN, y ensambla el ADN utilizando
los bloques de construcción propios de la misma célula—denominados
nucleótidos
Actualmente existen dos clases o tipos de medicamentos que interfieren
con la transcripción inversa. En la primera, los NRTIs son
análogos o “parecidos” a los nucleótidos.
La enzima RT es engañada para que utilice estos bloques de
construcción que no son funcionales, lo que hace que la cadena
de ARN resultante tampoco sea funcional. El otro tipo de inhibidores
de RT es denominado NNRTI. Funciona adhiriéndose físicamente
a la RT, lo que bloquea su capacidad de construir cadenas de ADN
del VIH.
Una nueva clase de medicamentos, llamados inhibidores de los nucleótidos
competidores de la transcriptasa inversa (NcRTIs por su sigla en
inglés) pueden considerarse como una mezcla de los dos enfoques
anteriores. Estos se parecen químicamente a los NRTIs, simulando
ante la enzima RT que son los verdaderos bloques de construcción
del ADN. Pero a diferencia de los NRTIs estos medicamentos no se
incorporarán a la cadena de ADN. A cambio, se adherirán
a la enzima RT en el área en que se reúnen los bloques
de construcción y físicamente bloquean el proceso.
Esto se diferencia ligeramente de los NNRTIs los cuales se adhieren
a la enzima en un lugar diferente. Tibotec tiene uno de tales medicamentos,
denominado simplemente “Compuesto X”, el cual está
siendo estudiado ahora en laboratorios
Otro nuevo enfoque actúa en las últimas etapas del
ciclo reproductivo del VIH. Estos medicamentos son denominados inhibidores
de maduración. La maduración es cuando el VIH acumula
su propia cubierta de proteína llamada cápside. Varios
inhibidores de maduración se encuentran en estudios en los
laboratorios y uno, denominado PA-457 desarrollado por Panacos,
está en un pequeño estudio con humanos.
Project Inform reconoce que los avances en la medicina del VIH
en los últimos 20 años es verdaderamente admirable,
pero todavía no es suficiente. Nuestro objetivo primordial
continúa siendo hoy lo mismo que siempre…una verdadera
cura. Aunque nunca estaremos completamente satisfechos con las mejoras
incrementales a los medicamentos actuales, de todas maneras damos
la bienvenida a estos adelantos en el tratamiento del VIH—bien
sea la simplificación (menos pastillas y dosis menores),
el aumento en la potencia, la disminución en los efectos
secundarios y la toxicidad, o los objetivos novedosos.
Desde la introducción de los NNRTIs en 1998, el único
enfoque verdaderamente nuevo en el tratamiento del VIH ha sido el
Fuzeon (enfuvirtide, T20), el cual ha tenido un uso limitado en
parte debido a su costo y a las reacciones en el punto de inyección.
Al ver lo que viene en camino, vemos varios nuevos y esperanzadores
enfoques—inhibidores de fusión, inhibidores de CCR5,
inhibidores de CXCR4, anticuerpos monoclonales, inhibidores de la
integrasa, nucleósidos encubiertos, competidores de los nucleótidos
e inhibidores de maduración. Aunque falta por ver cuál
va a ser su eficacia, no se puede negar que lo que viene en camino
es de una variedad que nunca antes se había visto. Los nuevos
objetivos de ataque al VIH son importantes por dos razones. Primero
porque dan esperanzas a quienes no se están beneficiando
completamente del tipo antiguo de medicamentos, bien sea debido
a la resistencia o a la intolerancia. Segundo, por que dan la esperanza
de medicamentos contra el VIH mejores o al menos más variados
para todas las personas con el VIH.
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