PI Perspective #41
Junio de 2006 Ver PDF En
inglés
Actualización sobre la
Interrupción Estructurada del Tratamiento
Las interrupciones estructuradas del tratamiento o STI (por su
sigla en inglés), fueron el tema de una animada sesión
de la Conferencia sobre Retrovirus y Enfermedades Oportunistas (CROI)
de este año. Incitada en parte por la clausura temprana del
reclutamiento para el estudio SMART (ver más abajo), el interés
en la STI es el mayor en muchos años. Este artículo
revisa los estudios presentados en la CROI y resume el estado del
entendimiento que se tiene actualmente sobre este importante tema.
Con el fin de entender mejor los resultados de estos estudios,
es conveniente revisar el enfoque de la investigación acerca
de la STI y lo que han mostrado los estudios anteriores. El interés
en la investigación sobre la STI ha estado guiado por cuatro
objetivos diferentes, a veces superpuestos entre sí:
• Revitalizar la respuesta inmunológica
• Ayudar a las personas con fatiga de tratamiento
• Ayudar a reducir los costos del tratamiento, y
• Ayudar a reducir los efectos a largo plazo del tratamiento.
A continuación damos una visión general de los raciocinios
para cada meta y lo que la investigación ha mostrado hasta
el momento.
Revitalizar la respuesta inmunológica
Esta estrategia surgió a raíz de la observación
de que el avance de la enfermedad del VIH puede estar vinculado
a la pérdida de un tipo de células inmunológicas,
denominadas linfocitos citotóxicos (CTL por su sigla en inglés)
específicos al VIH.
Estas células localizan y destruyen a las células
infectadas con el VIH. Algunas, aunque no todas las investigaciones,
indican que varias de las personas a quienes no les progresa la
enfermedad del VIH—es decir quienes permanecen saludables
durante muchos años a pesar del VIH y sin el uso de terapias—mantienen
niveles robustos de CTL específicos al VIH, mientras que
no así a quienes les progresa rápidamente la enfermedad.
El objetivo de uno de los enfoques de la STI es preservar e intensificar
la respuesta inmunológica natural del cuerpo contra la infección
del VIH. En teoría, esto ayudaría al sistema inmunológico
de una persona a controlar mejor por sí mismo y durante más
tiempo al VIH, quizás hasta de manera indefinida, sin el
uso de ninguna terapia. En este contexto, la terapia contra el VIH
frena la destrucción de las células por el virus mientras
que las interrupciones del tratamiento se emplean para modificar
la respuesta inmunológica. Por medio del inicio y la suspensión
periódica de la terapia, se esperaba que con cada interrupción
sucesiva del tratamiento, el sistema inmunológico se volviera
más capaz de reconocer y controlar al VIH por sus propios
medios. A esto se le llama a veces autoinmunización, en la
cual se espera que al intensificar la exposición de la persona
al VIH de una manera controlada se pueda crear una respuesta más
potente y eficaz contra el virus.
Sin embargo, los resultados de esta investigación, fueron
exactamente lo opuesto de lo que se esperaba. Las personas que habían
vivido por más tiempo con el VIH eran las que mayor probabilidad
tenían de una respuesta potente de CTLs. Aquellos quienes
habían comenzado prontamente la terapia después de
haber sido infectados con el VIH, tenían una respuesta más
bien débil de CTLs, la cual podía fortalecerse un
poco durante una STI, pero que luego volvía a menguar después
de reiniciarse el tratamiento. Resultados similares han sido encontrados
en varios estudios sobre la STI en personas con una infección
a largo plazo.
Varios estudios han combinado STIs con terapias inmunológicas,
como la IL-2 (interleuquina-2, Proleukin) o las vacunas terapéuticas.
La esperanza es que puedan, cuando sean utilizadas con una STI,
proveer el refuerzo necesario para orquestar una respuesta inmunológica
más fuerte contra el VIH. Aunque existen varios estudios
en curso, los resultados hasta ahora no han sido promisorios. Así
pues, las personas que esperan “intensificar” su respuesta
inmunológica al VIH no deben buscar la estrategia de la STI.
Ayudar a las personas con fatiga de tratamiento
En pocas palabras, fatiga del tratamiento es cuando una
persona está “cansada” de tomar medicamentos
contra el VIH. Para las personas que quieren suspender su terapia
debido a la fatiga, los datos son contradictorios. Los resultados
de varios estudios sobre la STI muestran que algunas personas pueden
exitosamente hacer una pausa en el tratamiento sin desarrollar resistencia
a los medicamentos, falla del tratamiento o síntomas de progreso
de la enfermedad. Para otros, tales interrupciones pueden ser perjudiciales.
Han surgido varios factores que pueden ayudar a predecir cuándo
una persona podría experimentar un resultado peor durante
su descanso de los medicamentos. Estos son:
• recuentos bajos de células CD4+ (menos de 200) antes
de iniciar la terapia contra el VIH.
• altos niveles del VIH (por encima de 55,000) antes de iniciar
la terapia contra el VIH,
• menor control del virus mientras se está en terapia
u otras señales de resistencia a los medicamentos, y
• episodios más tempranos de infecciones oportunistas.
En la mayoría de los estudios. Al menos un tercio de los
voluntarios estuvo en capacidad de permanecer por fuera de la terapia
como mínimo durante un año. El tiempo promedio por
fuera de la terapia para los otros participantes fluctuó
entre 8 y 12 semanas. Sin embargo, debe notarse que las personas
que interrumpieron sus tratamientos tuvieron descensos más
pronunciados en sus recuentos de células CD4+ (en promedio
de un 50%) en comparación con las personas que permanecieron
en el tratamiento. Sin los medicamentos de prevención adecuados
contra las infecciones oportunistas, estos descensos podrían
ser peligrosos para las personas cuyos recuentos caigan por debajo
de 200.
Un reciente y altamente publicitado estudio, llamado SMART, comparó
a varios miles de personas que utilizaban terapia constante a otros
que suspendieron el tratamiento cuando sus recuentos de células
CD4+ sobrepasó a los 350. Aquellos quienes se tomaron “recreos”
de los medicamentos, reiniciaron sus terapias cuando sus recuentos
de células CD4+ cayeron a 250 o menos. En general, el estudio
demostró que las personas que utilizaban tratamientos continuos
tenían menos posibilidades de experimentar el progreso de
la enfermedad o la muerte.
Además, el estudio no mostró ninguna reducción
en los efectos secundarios en las personas con ciclos de terapia
y descanso como la que ocurrió con los recuentos de células
CD4+. Aunque esto parece argumentar en contra del uso de STIs, es
importante no sobreestimar los hallazgos del estudio SMART. Lo que
se pierde en la observación de que las personas en terapia
continua estuvieron en general mejor, es también el hecho
de que una gran mayoría de los que hicieron interrupciones
en la terapia también se mantuvieron bien. El número
real de personas que experimentó un progreso de la enfermedad
o la muerte fue muy reducido en ambos grupos. Sin embargo, quizás
la mayor sorpresa del estudio fue que ni los recuentos de CD4+ ni
la carga viral pudieron predecir quiénes experimentarían
problemas a raíz de la interrupción del tratamiento.
Otro aspecto desafortunado del estudio es que no se les pidió
a los pacientes voluntarios que usaran terapia preventiva contra
las infecciones oportunistas más comunes cuando sus recuentos
de células CD4+ cayeran a niveles considerados riesgosos.
En consecuencia, el estudio no nos dice nada sobre el posible papel
de la terapia preventiva como parte de una estrategia de STI.
Una observación clave del SMART es que sin importar cuáles
sean sus conclusiones, no va a hacer que la gente deje las STI en
muchas situaciones. El tratamiento va a seguir siendo rutinariamente
interrumpido cuando una persona experimente una infección
grave, debido a los efectos secundarios de los medicamentos y cuando
sufran una seria fatiga del tratamiento. Dichas personas, pueden
seguir ciertas pautas. Es de vital importancia un seguimiento estrecho
por parte del médico debido al riesgo de progreso de la enfermedad
así como de infecciones oportunistas. Las personas deben
revisar sus beneficios de salud (tanto de seguros privados como
de asistencia pública) para asegurarse de que el costo adicional
de las pruebas de laboratorio va a estar cubierto en caso de necesitarse.
Ayudar a reducir los costos del tratamiento
El interés en utilizar las STIs para reducir los
costos del tratamiento se ha presentado más que todo en los
países en desarrollo, donde una disminución de los
costos de tratamiento aumentará el número de personas
que puedan tener acceso al mismo. Varios estudios han observado
un tipo de STI denominado Terapia Intermitente Estructurada (SIT
por su sigla en inglés), donde las personas hacen ciclos
de terapia y descanso durante periodos determinados de tiempo. La
mayoría de los estudios hasta la fecha han mostrado que esta
estrategia es segura, al menos para personas que están iniciando
la terapia contra el VIH y poseen recuentos de células CD4+
por encima de 200.
Ayudar a reducir los efectos secundarios
de la terapia contra el VIH
Aunque todavía hay mucho por aprender acerca de
los efectos a largo plazo de la terapia contra el VIH, algunas consecuencias
son bien entendidas. Dos inquietudes importantes son la lipodistrofia
y la enfermedad del corazón.
La lipodistrofia es un término global para tres afecciones
relacionadas a la manera como el organismo regula y almacena la
grasa (los lípidos). La primera es la acumulación
de grasa, usualmente en el abdomen, los senos, y en o alrededor
de la nuca. A esto se le llama lipohipertrofia. La segunda inquietud
es la pérdida de grasa, usualmente en los brazos, las piernas,
las nalgas y la cara. Esta es llamada lipoatrofia. El tercer problema
es una elevación de dos tipos de grasas—llamadas colesterol
y triglicéridos—que circulan en la sangre. A eso se
le llama hiperlipidemia.
Los estudios que observan la conexión entre los medicamentos
del VIH y todos los tres tipos de lipodistrofia han producido resultados
más bien confusos. Aunque los tres problemas son más
comunes en personas que han tomado medicamentos contra el VIH, también
se han visto en personas con VIH que nunca han tomado terapia para
combatirlo. Hasta la fecha, no ha habido estudios que muestren que
las STI afecten el riesgo de lipodistrofia.
Una cantidad cada vez mayor de información muestra que las
personas con VIH, especialmente aquellas que toman medicamentos
para combatirlo, tienen un riesgo ligeramente más alto de
enfermedad del corazón. Un estudio particularmente importante
sobre este tema es el llamado DAD, el cual encontró un riesgo
aumentado de enfermedad arterial coronaria en las personas que tomaban
todos los tipos de medicamentos contra el VIH. De manera importante,
el estudio DAD también encontró que el riesgo disminuía
en parte cuando las personas suspendían estos medicamentos.
Los STI han sido estudiados también para ver si reducen
los efectos secundarios a corto plazo y mejoran la calidad de vida.
Dichos estudios han mostrado resultados contradictorios. El primer
intento, en el que los voluntarios tomaron y dejaron de tomar intermitentemente
los medicamentos cada 14 días, resultó en varias personas
desarrollando virus resistente a los medicamentos y perdiendo el
control de sus niveles del VIH. Otro estudio pequeño de ciclos
intermitentes de 7 días resultó en menos efectos secundarios
y mejor calidad de vida para las personas en STI que para las personas
que continuaron en la terapia. Los niveles del VIH, también
estuvieron bien controlados. Sin embargo, un estudio similar realizado
en Tailandia presentó resultados contradictorios. De tal
manera que ha sido imposible determinar si las STIs de este tipo
son o no seguras.
El estudio SMART también sopesó estos asuntos con
hallazgos claros y sorprendentes. Para sorpresa de muchos, las personas
que interrumpieron la terapia tuvieron de hecho peores efectos secundarios
así como una mayor ocurrencia de infecciones oportunistas.
Se cree que esto se debe a la manera como el sistema inmunológico
reacciona cuando la persona está en ciclos de terapia y descanso.
Cualquiera que sea la razón, el ensayo SMART ciertamente
no apoyó las STIs como manera de reducir los efectos secundarios.
Las STIs en la CROI
Los resultados de varios nuevos estudios sobre la STI se
presentaron en la CROI o poco después de la misma. A continuación
nos enfocamos en seis estudios—SMART, DART, TRIVICAN, PART,
WINDOW y ACTG 5170.
SMART
El estudio SMART fue el estudio más grande que se
ha hecho sobre la STI, diseñado para reclutar alrededor de
6,000 personas. Este comparó dos estrategias de terapia contra
el VIH—terapia continua versus STI basada en recuentos de
células CD4+. La mitad de los participantes en el estudio
tomó la terapia a lo largo del estudio mientras que la otra
mitad, inició terapia cuando sus recuentos de células
CD4+ cayeron a 250 y luego la suspendieron cuando dichos recuentos
subieron a 350 (volviendo a iniciar la terapia si los recuentos
caían de nuevo a 250).
La junta de seguridad y monitoreo (DSMB por sus
siglas en inglés) del estudio SMART—un grupo de científicos
que no estaba conectado con el estudio e investigadores encargados
de la protección de la seguridad de los participantes—suspendió
el reclutamiento debido a una alta tasa de progreso de la enfermedad,
muerte y otros serios problemas de salud en el grupo en la STI en
comparación a quienes continuaron con la terapia. Más
adelante, recomendaron que los voluntarios en el grupo de STI se
cambiaran a la terapia continua debido a inquietudes de seguridad
que surgieron de la interrupción de la terapia.
La primera presentación pública de
la información que llevó a la decisión de la
DSMB fue este año durante la CROI. Los investigadores encontraron
tasas más altas de progreso de la enfermedad y muerte (2.15
veces), serios eventos relacionados con el SIDA (5.8 veces) y eventos
no relacionados con el VIH como ataques al corazón e insuficiencia
renal (1.6 veces) y muerte (1.6 veces) entre quienes interrumpieron
la terapia. Estos resultados llevaron a la DSMB a decidir que la
estrategia de STI utilizada era demasiado riesgosa. Además
de clausurar el reclutamiento, los investigadores recomendaron que
todos los que habían suspendido la terapia contra el VIH,
la recomenzaran.
Es importante recordar, como se dijo anteriormente,
que la incidencia real de progreso de la enfermedad y muerte en
general permaneció baja. Un aumento de 2.15 veces puede sonar
impresionante, pero si es 2.15 veces una cifra pequeña, entonces
el resultado sigue siendo una cifra pequeña así como
un porcentaje pequeño de las personas que experimentaron
el progreso de la enfermedad. Este aspecto de la información
de SMART ha sido muy pasado por alto. Lo mencionamos aquí
con la esperanza de que las personas que están utilizando
STIs y siguen bien, no se sientan demasiado atemorizadas por los
reportes del estudio SMART. Este estudio añade significativamente
información que las personas pueden utilizar al tomar su
decisión sobre una STI y no concluye que todo el que toma
una STI enfrenta peligro inminente de muerte o progreso de la enfermedad
como algunos reportes parecen implicar.
Aunque muchos esperaban que iba a haber más
progreso de la enfermedad y problemas relacionados con el SIDA en
personas en STIs, las altas tasas de problemas no relacionados con
el VIH—especialmente la de enfermedad del corazón—sorprendió
a muchos. De hecho los investigadores que diseñaron a SMART
creían que iban a ver mucho menos de estos problemas en el
grupo de la STI.
Hay dos amplias líneas de pensamiento con
respecto a los hallazgos de SMART. Algunos cuestionan los parámetros
de CD4+ utilizados para comenzar y suspender la terapia en el grupo
de STI, argumentando que 250 puede ser un número muy bajo
y 350 demasiado cerca de 250. Otros especularon sobre el papel que
el VIH mismo desempeña en las enfermedades cardiacas y renales.
Estos médicos y científicos se preguntan cuál
es el papel que juega la inflamación debida a la replicación
descontrolada del VIH en las tasas más altas de estos problemas
observados en las personas en STI.
DART
En marzo de 2006, los investigadores del estudio DART,
el cual está estudiando las diferentes estrategias contra
el VIH en el África, anunció una decisión similar
de suspender el brazo de la STI de su estudio. La estrategia de
STI utilizada en DART fue diferente de la que se basa en los recuentos
de células CD4+ de SMART. DART utilizó una Terapia
Intermitente Estructurada (SIT) en la cual las personas alternaban
entre ciclos de doce semanas de terapia y descanso. Los investigadores
suspendieron la parte de la SIT del estudio debido a que las personas
en ese grupo corrían cerca de cuatro veces más el
riesgo de progreso de la enfermedad o muerte que quienes seguían
con la terapia continua. El estudio seguirá observando si
el monitoreo de salud además de la pruebas de laboratorio
versus el monitoreo de la salud solamente es lo mejor para la personas
tomando medicamentos contra el VIH en el África. Puesto que
hay muchas áreas del África que no tienen acceso a
pruebas de laboratorio, es importante saber si el solo monitoreo
de la salud traerá mejores resultados y un uso más
seguro de la terapia. Si no es así, los medicamentos contra
el VIH podrían estar solamente disponibles en áreas
donde las pruebas de laboratorio también estuvieran disponibles—un
asunto importante para tener en cuenta en los países en desarrollo.
TRIVICAN
El estudio TRIVICAN comparó tres estrategias de
medicamentos contra el VIH: el tratamiento continuo, el tratamiento
guiado por el recuento de células CD4+ (que es el mismo criterio
básico utilizado en el estudio SMART), y la terapia intermitente
(con interrupciones de dos meses alternando con cuatro meses de
terapia). Los investigadores suspendieron el brazo del estudio que
se basaba en los recuentos de CD4+ debido a un marcado aumento en
el riesgo de progreso de la enfermedad y muerte. Los otros dos brazos
del estudio continuaron. No se tiene claro por qué el brazo
del estudio que utilizó la SIT no mostró los mismos
resultados negativos que se observaron el estudio DART. Quizás
doce semanas por fuera de la terapia es demasiado tiempo para dejar
al VIH sin control, mientras que las ocho semanas estudiadas en
el TRIVICAN parecieron ser razonables. Hasta que se haga más
investigación sobre esta estrategia, con resultados más
consistentes, es prudente que las personas guarden precaución.
PART
Una última presentación en la CROI dio noticias
mixtas para las STIs. El estudio PART comparó el tratamiento
continuo a los ciclos de tratamiento intermitente. Aquellos en el
brazo de la terapia intermitente alternarían entre ciclos
de tres meses de medicamentos contra el VIH e interrupciones cada
vez mayores, empezando con un mes e incrementando hasta tres meses
hacia el final del estudio. La personas tuvieron un recuento promedio
de células CD4+ de 700 al comienzo del estudio. Los investigadores
reportaron una alta tasa de deserción en el grupo con la
STI, debido a importantes disminuciones en los recuentos de células
CD4+. Las personas con menores recuentos antes de iniciar el estudio,
las que tenían un nadir de CD4+ (o sea los recuentos más
bajos hasta el momento), y los que habían vivido con el VIH
durante mucho tiempo parecieron tener las mayores pérdidas
de células CD4+. Importantemente, la mayoría de las
personas en el brazo en STI que reiniciaron tratamiento estuvieron
en capacidad de volver a disminuir la replicación del VIH.
No hubo diferencias significativas en ambos grupos en cuanto a la
resistencia a los medicamentos contra el VIH.
WINDOW
Un par de otros estudios llegaron a conclusiones diferentes.
El estudio WINDOW comparó la terapia continua versus una
terapia intermitente de seis ciclos de ocho semanas en terapia y
ocho de descanso. En contraste a los estudios SMART, DART, TRIVACAN
y PART, los investigadores de WINDOW encontraron que las personas
en ambos brazos del estudio tenían bajas tasas de enfermedades
relacionadas con el VIH. Los investigadores reportaron mayores tasas
de aftas (candidiasis oral) y púpura trombocitopéica
idiopática (ITP por sus siglas en inglés)—siendo
ambas señales de disfunción inmunológica—en
el grupo de la terapia intermitente, pero consideraron insignificantes
las diferencias.
Quizás la mayor diferencia entre este estudio
y otros como SMART fue la manera como los investigadores eligieron
describir sus resultados. La mayoría de los estudios se enfocó
en el aumento del riesgo asociado con la interrupción del
tratamiento. En cambio, los reportes de WINDOW se enfocaron en los
niveles generales de progreso de la enfermedad, más bien
que en la diferencia entre los brazos del estudio. Ambos puntos
pueden (y son) verdaderos en muchos de estos estudios.
ACTG 5170
Otro estudio, el ACTG 5170, examinó qué factores
podrían predecir los resultados de una sola interrupción
del tratamiento. Los hallazgos reportados en la CROI fueron consistentes
con varios estudios anteriores. Los investigadores encontraron que
cuando las personas dejaban de tomar sus medicamentos, experimentaban
un rápido aumento en su carga viral y disminución
en su recuento de células CD4+ seguido de un estancamiento
de ambos después de unas pocas semanas. Importantemente,
también encontraron un riesgo muy bajo de progreso de la
enfermedad. Los factores en este estudio que ayudaron a predecir
los resultados de una sola interrupción fue tener el nivel
más bajo de recuentos de células CD4+ (nadir) y comenzar
el estudio con una carga viral detectable.
¿Qué quiere decir todo esto?
¿Cómo estos estudios cambian o aumentan nuestro
entendimiento de las STI? Hay varias conclusiones a las que se puede
llegar de estos estudios. La primera es que la esperanza de que
las STI fueran a reducir el riesgo de enfermedad del corazón
y otros efectos insospechados de la terapia contra el VIH no resultó
corroborada por estos estudios. Es importante advertir que cada
estudio que encontró resultados negativos de la STI, lo hizo
después de un corto periodo de tiempo y dentro del contexto
general de unos bajos niveles netos de progresión de la enfermedad.
El interrogante acerca de los efectos a largo plazo de las STI permanece
aún sin despejar. Sin embargo, la personas considerando STIs
necesitan tener en cuenta estos riesgos a corto plazo.
Algunos de estos resultados, especialmente los del WINDOW y ACT
5170, apoyan la idea de que aunque las STIs implican cierto tipo
de riesgos conocidos, algunas personas pueden llevarlos a cabo de
forma segura. Un cuidadoso análisis de otros estudios, incluyendo
a SMART, muestra la misma cosa, aunque no es esto lo que enfatizan
los investigadores del estudio. Parece que las STIs son más
seguras para las personas que nunca han tenido un recuento muy bajo
de células CD4+ (por debajo de 200) y pudieron reducir su
carga viral a niveles indetectables estando bajo terapia, aunque
aun esto resultó cuestionable en el estudio SMART. Ninguno
de estos estudios observó el asunto de la revigorización
de la respuesta inmunológica, ni ninguno ha examinado todavía
el costo general de la terapia.
Tomados en conjunto, cualquiera de estos estudios muestran que
la interrupción de la terapia conlleva un mayor riesgo de
que la enfermedad progrese. Las personas que estén considerando
hacer una STI pueden discutir los posibles riesgos con sus médicos
y desarrollar una estrategia para llevar a cabo un mayor monitoreo
de su salud mientras que estén por fuera de su terapia. Obviamente,
no es aconsejable que ninguna persona haga una STI cuando sus recuentos
de células CD4+ estén por debajo de 200. Además,
no hay nada que apoye la suspensión de la terapia preventiva
o de mantenimiento para las infecciones oportunistas, cuando dichas
terapias hayan sido recetadas. Aunque algunos individuos pueden
tener interés, por fuera de los estudios, en experimentar
con las STIs, el precio de la interrupción de la terapia
es un monitoreo más cuidadoso. La experiencia comunitaria
ha mostrado una y otra vez que los que terminan en situaciones más
problemáticas y perjudiciales para su salud son los que suspenden
la terapia sin aumentar el monitoreo de su estado de salud, recuentos
de células CD4+ y niveles del VIH.
Aunque los resultados de algunos estudios sobre la STI no han sido
lo que se esperaba, aún existe una gran necesidad de que
se continúe su investigación. El prospecto de una
terapia contra el VIH ininterrumpida y de por vida puede resultar
inquietante para muchas personas. La posibilidad de que este tratamiento
a largo plazo pueda contribuir a un mayor riesgo de enfermedad del
corazón, diabetes y otras consecuencias perjudiciales para
la salud también resalta la necesidad de una mayor investigación.
Las altas esperanzas sobre las interrupciones estructuradas del
tratamiento o STIs pueden muy bien haberse esfumado, pero aún
hay muchos interrogantes sin despejar. Algunas personas con VIH
seguirán deseando hacer pausas en sus tratamientos. Esto
puede ser para reducir su exposición a los medicamentos y
sus toxicidades o por simple fatiga. Es vital que los médicos
y científicos continúen estudiando este importante
tema, para entender mejor así la manera más segura
y útil de que las personas con VIH puedan hacer interrupciones
en sus tratamientos.
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