PI Perspective #40
Enero de 2006 En
inglés
Inhibidores de entrada:
Una carrera hacia la meta final
Como se reportó en PI
Perspective #38, los inhibidores de entrada (o de acceso) son
una promisoria nueva clase de medicamentos contra el VIH. Uno de
ellos, el enfuvirtife, ya está aprobado y otros dos (el maraviroc
y el vicriviroc) están siendo estudiados en la actualidad.
Un tercer medicamento venía justo detrás cuando fue
suspendido en octubre de 2005 debido a efectos secundarios serios.
Hay varios otros en etapas iniciales de desarrollo.
Hay grandes esperanzas con los inhibidores de entrada por un par
de razones. La más importante es que eliminan al VIH de una
manera completamente diferente que las otras clases de medicamentos
contra el VIH, lo que quiere decir que deben ser eficaces en personas
con resistencia a los medicamentos antiguos. Debido a que los medicamentos
de entrada actúan sin interferir con lo que está sucediendo
dentro de la célula, también existe la esperanza de
que no tendrán los problemáticos efectos secundarios
de otros medicamentos, como los cambios en la composición
corporal (lipodistrofia).
Recientemente, se ha temperado un poco el entusiasmo por estos
medicamentos debido a inquietudes sobre efectos secundarios inesperados
y una eficacia un poco decepcionante. Los artículos iniciales
les dieron la bienvenida como lo último en una nueva era
de terapias contra el VIH, sin embargo experimentos recientes sugieren
que podrían tener un futuro más modesto. A medida
que se estudien los medicamentos más nuevos, los investigadores
podrán entender mejor cuáles son sus puntos fuertes
y sus puntos débiles, así como la mejor manera de
usarlos.
Nuevos inhibidores de entrada en estudio
Varias compañías se están apresurando
por lanzar al mercado nuevos inhibidores de entrada. Cada una cree
que se ha ingeniado la mejor manera de bloquear la entrada del VIH
a las células. Actualmente, hay dos punteros—los medicamentos
que pueden tomarse oralmente en forma de pastillas. Cada uno está
siendo desarrollado por una compañía grande con recursos
sustanciales y amplios conocimientos sobre el desarrollo de medicamentos.
Estos medicamentos son:
- maviroc (UK-427857) de Pfizer, que ya se encuentra en estudios
a gran escala
- vicriviroc (Schering D y SCH-417690) de Schering-Plough, la
cual recientemente entró a estudios
El inhibidor de entrada de GlaxoSmithKline fue recientemente retirado
del desarrollo debido a indicaciones de toxicidad hepática.
Otros inhibidores de entrada no contemplados en este artículo,
pero que mostraron ser promisorios en los estudios, incluyen:
- AMD070, de Anormed
- BMS-488043, de Bristol Myers Squibb
- TNX-355, de Tanox
- PRO 542, de Progenics
Medicamentos que bloquean a los co-receptores
El
maraviroc y el vicriviroc interfieren con los intentos del VIH de
entrar a las células CD4+ adhiriéndose a una célula
receptora denominada R5 (CCR5). Si el VIH no puede adherirse al
R5, por lo general no puede fusionarse a la célula y entrar
en ella. El VIH puede utilizar varios receptores en las células
CD4+, pero los X4 (CXCR4) son los únicos otro que utiliza
con alguna frecuencia. No está claro si el VIH va a “aprender”
a usar otros receptores después de que se le bloqueen los
R5. Debido a que el VIH debe primero adherirse al receptor CD4+
en la célula, los R5 y los X4 son llamados co-receptores.
Estos receptores tienen otras funciones en la célula—las
cuales no han sido todavía totalmente entendidas—pero
el VIH los aprovecha para poder infectar las células.
Todas las células del cuerpo de una persona producen R5.
Algunas personas producen una forma defectuosa o no funcional de
este receptor. Los investigadores comenzaron a desarrollar medicamentos
para bloquear los R5 después de que se supo que las personas
que no producen R5 funcionales raramente se infectan con el VIH.
Por razones que aún no están completamente entendidas,
al VIH se le dificulta establecerse en las células de las
personas que no tienen R5 funcionales. Además, algunas personas
tienen células CD4+ que llevan menos R5 funcionales de lo
normal. Estas personas pueden aún infectarse con el VIH,
pero parecen tener una mayor protección contra la infección
que las personas con cantidades normales de R5 funcionales. Cuando
dichas personas se infectan, el curso de la enfermedad es por lo
general más lento.
Estos hechos solamente son motivo suficiente para explorar terapias
que impidan que el VIH utilice los R5. Sin embargo, otra razón
fue saber que las personas sin R5 funcionales no parecen sufrir
de efectos negativos de salud. Esto es importante y esperanzador,
ya que los estudios han encontrado que pueden haber consecuencias
severas al bloquear otros co-receptores del VIH.
Medicamentos que bloquean los R5—¿Existen
riesgos?
El sistema inmunológico es complejo y tratar de
controlarlo con medicamentos puede resultar engañoso. Los
científicos simplemente no saben si al darle a una persona
un medicamento que bloquee los R5 va a proporcionarles la misma
protección contra el VIH que parecen tener las personas que
son genéticamente incapaces o menos capaces de producir R5
funcionales. Además, utilizar medicamentos para bloquear
los R5 puede ser dañino en maneras que no son aparentes en
las persona que no producen los R5 funcionales.
Uno de los riesgos más serios, aunque en teoría,
es la manera como los cambios en el uso de los receptores por el
VIH podrían exacerbar el progreso de la enfermedad. Al menos
la mitad de las personas con VIH eventualmente tienen cambios medibles
en el tipo de VIH que se encuentra en su sangre. En lugar de usar
los R5, el VIH comienza a usar otros receptores llamados X4. Este
cambio parece correlacionarse con una rápida disminución
de los recuentos de células CD4+ y el desarrollo de enfermedades
oportunistas. Otra investigación sugiere que casi todo el
que tiene VIH, en algún punto de su enfermedad, puede experimentar
este cambio—pero aproximadamente la mitad regresa a los virus
que utilizan el R5.
El VIH primordialmente utiliza los R5 junto con el receptor CD4+
para entrar a las células. Sin embargo, puede evolucionar
para utilizar los X4. Algunas cepas parecen utilizar ambos (virus
de tropismo dual). En tubos de ensayo, el VIH que utiliza los X4
ha hecho que las CD4+ se aglutinen (inducción de sincitios)
y sean eliminadas en mayor número que el VIH que utiliza
los R5. Esto, además del hecho de que el virus que utiliza
los X4 por lo general ha sido encontrado en las personas que comienzan
a tener un rápido progreso de la enfermedad, ha llevado a
muchos a calificarlo de más agresivo y peligroso que el virus
que utiliza los R5. Sin embargo, otros señalan el hecho de
que la mitad de las personas que mueren de la enfermedad del VIH
tienen principalmente virus que utilizan los R5. Esto puede deberse
a que la cantidad de virus que utilizan los X4 en la sangre puede
variar.
Así que cuando los investigadores buscaron los virus que
utilizan los X4 en estas personas, pudo ser que simplemente su nivel
no era medible en ese momento, pero en realidad sí estaba
presente. O también puede ser que las personas con virus
que utilizan los R5 estén en el mismo peligro, bien sea que
cambien o no a virus que utilicen los X4. De tal manera que la historia
puede ser demasiado compleja para simplemente reducirla a que el
virus que utiliza los R5 es moderadamente malo y el de los X4 es
verdaderamente malo. Pero debido a que algunos investigadores han
exagerado los efectos negativos del virus que utiliza los X4, los
estudios han demostrado una nueva serie de riesgos de los medicamentos
que bloquean al virus que utiliza los R5.
El mayor riesgo potencial de bloquear los R5 en las células
CD4+ es que puede dar la oportunidad al virus que utiliza los X4
de tomar el control y volverse la cepa predominante. Si el virus
que usa los X4 resulta más letal que el otro, el uso de los
nuevos inhibidores de entrada podría hacer más daño
que beneficio. Esto es más probable que suceda en aquellos
que ya tienen un nivel medible del virus que usa los X4, además
de poseer una gran experiencia con los tratamientos y tener recuentos
de células CD4+ inferiores a 200 (o que el recuento menor
haya sido 200 o el nadir menor de 200). Este riesgo es teórico
y nadie puede predecir con certeza que vaya a ocurrir, pero continúa
siendo una preocupación.
¿Hay evidencias de cambio del virus
que usa los R5 al que usa los R4?
Debido a que el uso de medicamentos que bloquean los R5
puede aumentar el progreso de la enfermedad, los estudios iniciales
no permitieron la participación de personas que tuvieran
algún rastro de virus que usan los X4. Varias personas que
originalmente no parecían tener ningún virus de este
tipo en los análisis, presentaron la aparición de
estos después de tomar un corto curso del medicamento. Cuando
esto ocurrió, se llevaron a cabo otros exámenes en
la sangre que se había recogido inicialmente. En la mayoría
de los casos, los exámenes adicionales comprobaron que dichos
virus habían estado presentes todo el tiempo pero que no
habían sido detectados. Sin embargo, en por lo menos dos
casos, la presencia del virus que usa los X4 antes de tomar el medicamento
del estudio no pudo confirmarse utilizando las pruebas estándar.
Los investigadores le hicieron un seguimiento muy estrecho a estas
dos personas en los meses posteriores a la finalización del
estudio y enviaron muestras de los virus para que se hicieran exámenes
más a fondo. Los resultados comprobaron que los virus que
utilizan los X4 estaban presentes desde antes de que se tomara el
medicamento del estudio, pero que los niveles eran demasiado bajos
para ser detectados con las pruebas estándar. En uno de los
dos casos, dicho virus desapareció a las pocas semanas de
suspenderse el medicamento. En la otra persona, el virus permaneció
detectable durante más de un año después de
haber dejado de tomar el medicamento. Hasta la fecha, ninguno de
los dos casos ha mostrado un cambio en el tipo de virus que haya
resultado dañino.
Análisis de los medicamentos del estudio
Hasta el momento hay una sorprendente similitud entre los
inhibidores de los R5 en términos de sus efectos en la carga
viral y la manera como permanecen adheridos a los receptores R5
durante horas (o días) después de que la persona deja
de tomar el medicamento. Una de las diferencias principales hasta
ahora es el grado en que los antiguos medicamentos contra el VIH
pueden aumentar o disminuir los niveles en sangre de cada uno de
los nuevos medicamentos. Algunos problemas de seguridad ya hicieron
parar el desarrollo de uno de estos medicamentos y en otro se están
empezando a ver problemas de potencia.
Los estudios a gran escala del maraviroc comenzaron en diciembre
de 2004 y los del vicriviroc en el verano de 2005. El desarrollo
de un tercer medicamento, el aplaviroc, fue suspendido debido a
varios casos de efectos secundarios de tipo hepático. La
AIDS Community Research Initiative of America (ACRIA) mantiene uno
de los mejores recursos para encontrar estudios que puedan estar
reclutando cerca de usted. Puede encontrarse en Internet en www.acria.org.
Otro recurso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) se encuentra
disponible en www.aidsinfo.nih.gov
o por teléfono en el 1-800-448-0440.
Maraviroc (UK-427857)
Los primeros estudios sobre la seguridad del maraviroc
se llevaron a cabo en personas VIH positivas saludables. Se intentaron
varias dosis, incluyendo una sola dosis hasta de 900mg al día
y múltiples dosis de 300mg dos veces al día, durante
28 días. Los efectos secundarios más frecuentes fueron
dolores de cabeza y malestar estomacal. Un efecto secundario más
serio en los que tomaron la dosis de más de 600mg al día
fue una sensación de mareo o desmayo al sentarse o ponerse
de pie rápidamente (hipotensión postural).
Los estudios en animales mostraron que el maraviroc
puede provocar palpitaciones irregulares. Hasta el momento, esto
no se ha encontrado en los estudios en humanos. Los estudios también
han encontrado que aunque los niveles en sangre del maraviroc se
redujeron casi a la mitad con la comida, había muy poca diferencia
en cuanto a la eliminación viral entre las personas que lo
tomaban con o sin alimentos.
Se espera que haya interacciones entre le maraviroc
y otros medicamentos. El ritonavir, aun en pequeñas dosis,
y el saquinavir aumentan grandemente los niveles en sangre del maraviroc—hasta
por cuatro veces. Por otro lado, los medicamentos como el efavirenz
y el rifampin pueden disminuir grandemente sus niveles en sangre.
Pfizer provee información sobre como ajustar la dosis del
maraviroc si se toma con alguno de estos medicamentos. Los estudios
sobre su interacción con otros medicamentos siguen en curso.
Los estudios examinando los efectos en la carga
viral del maraviroc en personas con VIH fueron reportados en 2004.
Se encontró que dosis de 100mg a 300mg tomadas dos veces
al día durante 10 días (sin otros medicamentos contra
el VIH) resultaron en disminuciones del VIH hasta de 1.6 logs.
Varios estudios (en fase II/III) se iniciaron en
diciembre de 2004. Un estudio de 1.071 personas que nunca antes
habían tomado terapias contra el VIH compara dos clases de
dosis (300mg una o dos veces al día) de naraviroc + 3TC +
AZT y efavirenz +3TC +AZT. A todos se les hará análisis
de virus que usan los X4 y cualquiera que lo tenga, no podrá
participar en el estudio.
Un estudio en los Estados Unidos está reclutando
a personas con una vasta experiencia en el uso de tratamientos.
Se piensa reclutar a unos 500 voluntarios para determinar una de
dos dosis (150mg una o dos veces al día) de maraviroc añadido
a un régimen optimizado de medicamentos aprobados (basados
en pruebas de resistencia e historial de tratamiento) y comprobar
si va a reducir el VIH mejor que utilizar el tratamiento optimizado
solamente.
Los voluntarios elegibles deberá tener una
resistencia conocida a por lo menos un medicamento de las tres clases
anteriores de medicamentos contra el VIH y se les analizará
si tienen virus que utilizan los X4. Si se encuentran, no serán
elegibles pero podrán inscribirse en un estudio exclusivo
para quienes tengan este tipo de virus. Otros estudios están
observando cómo actúa el maraviroc en personas con
virus que utilizan los X4 solamente o tanto los R5 como los X4 (virus
de tropismo dual).
Vicriviroc (Schering D)
Schering-Plough ha presentado información sobre
los resultados del estudio de una dosis durante 14 días en
48 personas que viven con el VIH. Los voluntarios tenían
recuentos de células CD4+ superiores a 200 y estuvieron sin
recibir ningún medicamento contra el VIH durante por los
menos 8 semanas antes de comenzar el estudio. A las personas se
les dio al azar una de tres dosis (10mg, 25mg o 50mg) de vicriviroc
una vez al día o un placebo. Todos los que tomaron el vicriviroc
tuvieron una importante reducción de la carga viral hacia
el día 14, que fue cuando se les pidió que dejaran
de tomarlo.
Resultados de la carga viral en los resultados
de un estudio de dosis en fase 1
| Régimen |
Carga
viral el día 14
(último día del med.) |
Carga
viral el día 16
(2 días sin el med.) |
Carga
viral el día 28
(14 días sin el med.) |
| vicriviroc
10mg |
-
0.9 log |
-
1.0 log |
-
0.2 log |
| vicriviroc
25mg |
-
1.5 log |
-
1.4 log |
+
0.1 log |
| vicriviroc
50mg |
-
1.6 log |
-
1.5 log |
-
0.3 log |
| placebo |
+
0.2 log |
+
0.3 log |
+
0.2 log |
Es de notar que la carga viral se sostuvo hasta
por lo menos 48 horas después de haberse suspendido el medicamento,
y no regresó a su nivel original (de base) hasta dos semanas
después.
Un mayor estudio en curso está comparando
tres dosis de una vez al día de vicriviroc administrado con
una fortificación de ritonavir. Para entrar al estudio a
las personas les tiene que estar fallando un régimen de inhibidores
de la proteasa fortificado con ritonavir y tener sus cargas virales
por encima de 5,000. Un total de 120 personas recibirá una
de tres dosis (5mg, 10mg ó 15mg) de vicriviroc o un placebo,
añadido al régimen que está fallando durante
las primeras dos semanas. La dosis del ritonavir será la
misma que la usada en el régimen que está fallando.
Luego, las personas se cambiarán a un régimen optimizado
(con la información adicional de las pruebas de resistencia)
y continuarán tomando la dosis original de vicriviroc o un
placebo, junto con el nuevo régimen y la fortificación
del ritonavir, durante 46 semanas. Los resultados del estudio probablemente
no estarán disponibles hasta la primavera de 2006.
Un ensayo de fase II en curso del vicriviroc fue
suspendido recientemente debido a falla del tratamiento. El estudio
comparó el vicriviroc más AZT/3TC con efavirenz más
AZT/3TC en personas que nunca antes habían tomado medicamentos
contra el VIH. Un grupo independiente (llamado Data and Safety Monitoirng
Board) que evaluó los resultados del estudio recomendó
que fuera suspendido cuando muchas de las personas que estuvieran
tomando vicriviroc tuvieran aumentos en su carga viral. Este fue
un resultado más bien sorprendente ya que la mayoría
de las personas que tomaron vicriviroc esperaban que el régimen
funcionara tan bien como el tratamiento estándar con una
combinación de tres medicamentos. No fue así. Los
estudios del medicamento en las personas con mucha experiencia en
los tratamientos, hasta el momento, continuará como estaba
planeado. Sin embargo, no hay motivos para esperar que el medicamento
funcione mejor en los pacientes experimentados que en aquellos que
están iniciando el tratamiento, así es que cualquier
estudio posterior será vigilado cuidadosamente.
La similitud en el diseño de este estudio
y las pruebas en curso del maraviroc despiertan ciertas inquietudes.
Después de todo, los dos medicamentos han mostrado una potencia
similar en estudios anteriores y ambos utilizan los mismos medicamentos
adicionales (AZT + 3TC). Es importante notar que no se han reportado
problemas similares con el maraviroc, aunque aún falta mucho
para que se acabe el estudio.
Un estudio a gran escala del vicriviroc en pacientes
experimentados en los tratamientos está programado para empezar
en 2005. Quienes deseen saber más llamen a la Infolínea
de Project Inform o llamen o visiten los sitios Web de ACRIA o NIH
como se anotó anteriormente. El vicriviroc no ha sido utilizado
durante suficiente tiempo para conocerse cuáles son sus efectos
secundarios. Sin embargo, se espera que haya alguna interacción
con otros medicamentos debido a la manera como es descompuesto en
el organismo y a que se debe usar con ritonavir. Schering-Plough
suministrará recomendaciones para los médicos y los
participantes en el estudio sobre los ajustes de dosis del vicriviroc
o de otros medicamentos. Hay en curso otros estudios sobre las interacciones
con otros medicamentos.
Aplaviroc
El medicamento aplaviroc de GlaxoSnithKleine, tuvo problemas
en su desarrollo y ha sido suspendido. Los primeros problemas se
observaron en estudios en personas que nunca antes habían
tomado medicamentos contra el VIH (ingenuas), y dos de los voluntarios
desarrollaron problemas hepáticos serios. En ambos casos
dichos problemas mejoraron cuando se suspendió en aplaviroc.
Esto llevó al fabricante a parar sus estudios del aplaviroc
en personas ingenuas mientras que los investigadores trataban de
averiguar qué causó la severidad de los problemas.
Inicialmente la compañía dijo que iba a proceder con
precaución en los estudios sobre el aplaviroc en las personas
que ya habían tomado anteriormente medicamentos contra el
VIH. Sin embargo, el mismo problema fue observado en otras personas
del estudio. Esto no fue sorprendente, ya que no se ha presentado
un efecto secundario que solamente afecte a las personas que no
han tomado anteriormente medicamentos contra el VIH y no a los que
sí lo han hecho. En general, las personas que han utilizado
el tratamiento por períodos prolongados de tiempo tienden
a tener más, y no menos, efectos secundarios de los medicamentos.
Poniendo en su lugar a los bloqueadores R5
Después de un año, cuando solamente un nuevo
medicamento contra el VIH ha salido al mercado (tipranavir), es
gratificante y esperanzador tener varios medicamentos de una clase
completamente nueva en estudios a gran escala. Debido a que estos
medicamentos actúan de manera tan diferente que los antiguos,
y se conoce tan poco sobre cómo las personas experimentadas
en los tratamientos van a responder con ellos, es sensato proceder
con precaución.
Por ejemplo, las personas que quisieran ser voluntarias para cualquiera
de estos estudios deben entender completamente los riesgos y los
beneficios potenciales. Como Project Inform ha dicho desde sus comienzos,
es vital tomar decisiones bien informadas acerca de los tratamientos.
Es particularmente cierto cuando una persona considera ser voluntario
en un estudio. El más reciente medicamento experimental no
es siempre la mejor opción de tratamiento, especialmente
cuando existen tantas terapias comprobadas ya disponibles.
También puede ocurrir que el acceso a gran escala de estos
medicamentos sea lento en llegar o sea limitado, en comparación
con la mayoría de los medicamentos que han sido aprobados
durante los últimos años. Esto es debido a inquietudes
sobre su seguridad y los otros estudios que se requieran. Afortunadamente,
tan promisorios como estos medicamentos puedan ser, bajo ningún
concepto son los únicos ni los mejores medicamentos que hayan
sido estudiados para el VIH. Por lo menos otros dos medicamentos
contra el VIH han mostrado mejores resultados en la carga viral
que estos tres bloqueadores de R5. La mayoría se discuten
con más detenimiento AQUÍ. Con tantos nuevos medicamentos
contra el VIH en desarrollo, hay un número igual de razones
para mantener las esperanzas de que resultarán en el próximo
avance importante en el tratamiento del VIH.
| Pruebas para detectar virus
R5/X4
El uso prudente de los reciente inhibidores de entrada
podría depender de si una persona tiene virus que utilizan
los R5 o los X4. Si hay algo que ha ya quedado más
claro a través de estos estudios iniciales, es que
las pruebas utilizadas para determinar el tipo de virus en
la sangre de una persona tienen grandes limitaciones. De hecho,
las pruebas (por Monogram Bioscience, antes Virologic) son
confiables solo en un 90% de las veces. Esto quiere decir
que de diez pruebas que se hagan de una muestra de VIH, una
no detectará el virus que usa los X4. Algunos laboratorios
pequeños pueden realizar pruebas similares, pero ninguna
es más eficaz que la de Monogram. Además, ninguno
de estos laboratorios tiene ni la mitad de los recursos o
los conocimientos que tiene Monogram habiendo ya hecho pruebas
en miles de muestras.
Claramente, se requiere abogar por mejorar esta prueba, y
Project Inform está trabajando con otros grupos para
encarar este problema. También es posible que los resultados
de los estudios descritos aquí mostrarán que
los medicamentos que bloquean los R5 van a actuar mejor (al
menos con otros medicamentos contra el VIH) bien sea que el
virus que usa los X4 esté presente o no. Así
pues, la única manera de saber si los riesgos descritos
anteriormente son verdaderos es a través de los estudios
actuales o los que están apunto de comenzar. Cualquiera
que desee inscribirse en estos estudios debe ser consciente
tanto de los riesgos como de los beneficios potenciales. |
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