PI Perspective #38
Julio de 2004 Ver PDF En
inglés
Las terapias con citoquinas:
Haciendo trabajar al sistema inmunológico
Las células inmunológicas se comunican a través
de mensajes químicos. Por ejemplo, una sustancia química
puede dirigir a las células adonde se necesitan para que
combatan una infección. Otra puede hacer que las células
se reproduzcan, clonándose a sí mismas para conformar
un ejército que combata a una infección específica.
Estas sustancias químicas se denominan citoquinas.
Los científicos han estado tratando de descifrar el lenguaje
químico del sistema inmunológico para aprender a “ponerlo
a trabajar” con el fin de combatir el SIDA. Este artículo
provee un panorama general de la terapia con citoquinas hasta la
fecha—terapias aprobadas, las que se encuentran en estudios
a gran escala, las que van a entrar pronto a estudios sobre el VIH
y un vistazo a aquellas estrategias que han sido probadas y han
fallado.
Citoquinas, ¿el pasado o el futuro?
Uno de los grandes clichés de los estudios populares
acerca de medicina es que alegan que algunos productos “fortifican
al sistema inmunológico”. Esto es mucho más
fácil de decir que de hacer, y no es siempre claro si el
objetivo, aun en el caso de la enfermedad del VIH, debería
ser “fortificar” algún aspecto del sistema. Con
la misma frecuencia, el verdadero objetivo podría ser reducir
o modular algunos aspectos de la respuesta inmunológica.
Las terapias diseñadas para influenciar el sistema inmunológico
son llamadas “terapias basadas en la respuesta inmunológica”.
El campo de esta terapia todavía se encuentra en pañales,
pero no es tan nuevo que esté fuera del alcance de su uso
cotidiano en la práctica médica. En la actualidad
existen terapias con citoquinas aprobadas y probadas, las cuales
son utilizadas rutinariamente por las personas que viven con el
VIH. Estas incluyen citoquinas como el interferón alfa, el
factor estimulante de las colonias de granulocitos, y el eritropoietin-alfa.
El interferón alfa (Infergen, Roferon,
Intron-A, Peg-Intron)
es una citoquina con amplias propiedades antivirales. Ha sido investigado
y probado con éxito en el tratamiento de la hepatitis de
origen viral. También se utiliza para el tratamiento del
cáncer relacionado con el SIDA conocido como Sarcoma de Kaposi
(KS por su sigla en inglés), el cual es provocado por el
virus del herpes 8 (HHV-8), también llamado virus del herpes
del KS.
El interferón alfa es mayormente conocido
en al ámbito del VIH como un antiviral de amplio espectro.
Aunque los estudios en tubos de ensayo han mostrado que el interferón
alfa actúa contra el VIH, los estudios en personas han sido
contradictorios. Otras facetas de su impacto en la función
inmunológica están en este momento siendo exploradas.
Por ejemplo, hay estudios en curso para ver si su uso puede prevenir
la diabetes. También se ha probado que es útil en
el tratamiento de cánceres que no son de origen viral, tales
como el melanoma maligno. Se encuentra disponible en su presentación
estándar y pegilado. Estas presentaciones combinadas con
poli etileno glicol, el cual estabiliza al interferón y lo
mantiene en el torrente sanguíneo durante un mayor tiempo,
mejoran su eficacia.
El factor estimulante de las colonias de
granulocitos (G-CSF, neupogen, Filgrastim)
es utilizado en personas con bajos recuentos de células
neutrófilos (neutropenia). Los neutrófilos son importantes
en la lucha contra las infecciones bacterianas. Cuando estos recuentos
son demasiado bajos (menos de 750) las personas corren un mayor
riesgo de infecciones bacterianas severas y que pueden poner la
vida en peligro. Los medicamentos que tratan al VIH y otras condiciones,
particularmente los medicamentos contra el citomegalovirus (CMV),
pueden causar neutropenia. También ha sido asociada con el
avance de la enfermedad del VIH. El G-CSF moviliza los neutrófilos
y los hace que se reproduzcan.
El eritropoetin-alfa (epoetin-alfa, Epogen)
es utilizado para tratar la anemia de leve a moderada causada
por el AZT. La anemia consiste en una disminución en el recuento
de los glóbulos rojos. Los glóbulos rojos son los
que llevan el oxígeno a todo el organismo. La anemia severa
se trata con transfusiones de sangre. Los síntomas de la
anemia pueden incluir fatiga, mareos, dificultad para concentrarse,
anormalidades menstruales y/o disminución en el impulso sexual.
La anemia puede ser provocada por el VIH, problemas relacionados
con el VIH y/o por los medicamentos para tratar al VIH.
El horizonte
El interleukin-2 (IL-2, Proleukin)
De las citoquinas que se están investigando dentro
del ámbito del VIH, el IL-2 es el que más ampliamente
se ha estudiado y el que más lejos ha llegado en su desarrollo.
También conocido como “Factor de Crecimiento de las
células T”, el IL-2 estimula la reproducción
de las células CD4+. Una investigación reciente sugiere
que las células estimuladas con IL-2 prosperan mejor ante
la infección del VIH que otras células CD4+. El IL-2
induce aumentos en el nivel de células CD4+ que sobrepasan
por mucho a los que logran cualquier otra terapia investigada hasta
el momento para tratar el VIH. Dos grandes estudios se encuentran
en este momento en curso para ver si el IL-2, además de la
terapia contra el VIH, reduce el avance de la enfermedad y prolonga
la vida. Para más información acerca del IL-2, llame
a la línea telefónica de ayuda de Project Inform.
El IL-2 también está siendo evaluado
en su potencial para aumentar la respuesta a las vacunas terapéuticas.
Unos pocos estudios pequeños están incluyendo al IL-2
como parte del tratamiento de la infección aguda y el comienzo
de la enfermedad, y durante la interrupción estructurada
del tratamiento (STI por su sigla en inglés).
Lo último en investigación
Dos citoquinas están creando cada vez más
interés por parte de los investigadores por su potencial
en el tratamiento de la infección del VIH. Estas son el interleukin-7
(IL-7) y el intreleukin-15 (IL-15).
Interleukin-7
Un adulto sano mantendrá un recuento de células
CD4+ entre 500 y 1,500. Lo que impide que los recuentos caigan por
debajo de 500 o que se reproduzcan sin control todavía constituye
un misterio. Cuando los recuentos de células CD4+ caen por
debajo de los límites normales, otras células comienzan
a producir IL-7 (entre otras cosas), el cual a su vez estimula a
las células CD4+ a reproducirse y hace que el timo (que es
de adonde provienen las nuevas células CD4+) a producir más
células CD4+. Los recuentos bajos de células CD4+
han sido correlacionados con aumentos en los niveles de IL-7 en
personas con o sin VIH (por ejemplo en los pacientes de transplante
de médula, etc.). La teoría es que el organismo produce
más células IL-7 a medida que los recuentos de células
CD4+ descienden como una manera de promover la regeneración
de dichas células hasta niveles normales. Por esta razón,
se cree que es potencialmente muy importante en la terapia contra
el VIH.
El primer estudio humano del IL-7 está reclutando
voluntarios dentro del ámbito del cáncer. Los investigadores
del VIH están observando este estudio y aprenderán
acerca de cuál es la dosis apropiada, los horarios para tomar
el medicamento y los efectos secundarios que luego serán
evaluados más a fondo en los estudios específicos
para el VIH. Aunque hay un creciente interés en el uso del
IL-7, existen ciertas inquietudes acerca de su seguridad. El IL-7
activa al VIH y particularmente a unas cepas muy agresivas del VIH,
llamadas “cepas inductoras de cinsicio” o “virus
R4-dependiente”.Es posible que esta inquietud sea aplacada
al administrar el IL-7 junto con los medicamentos contra el VIH.
Algunas investigaciones en animales sugieren que la activación
a corto plazo del VIH por el IL-7 pueda ser algo bueno ya que podría
disminuir las reservas del VIH que permanecen inactivas en las células.
La principal barrera para poner en marcha esta investigación
es que ninguna de las compañías dedicadas a la investigación
del VIH produce una forma del IL-7 que sea adecuada para ser utilizada
en los estudios en humanos a gran escala.
El Interleukin-15 (IL-15)
parece promover preferiblemente el recuento de células
CD8+, su función y la supervivencia en los estudios en animales
y en el laboratorio. Estas células son importantes en la
eliminación a nivel celular de las células infectadas
viralmente. Mientras que el IL-2 estimula la reproducción
de las células CD4+, el IL-15 estimula la de las células
CD8+. Además, el IL-15 parece inhibir la muerte de las células
provocada por la activación. La activación inmunológica
y una cascada de muerte en las células inducida por esta
activación se cree cada vez más que hacen parte de
la disfunción que provoca la enfermedad del VIH (la noción
que se tenía de que el VIH simplemente elimina a billones
de células cada día ya no se considera muy válida).
Los aumentos en los niveles del IL-15 han sido asociados con un
mejor control de la infección del VIH, aunque no se sabe
con exactitud cuál es la causa y cuál es el efecto.
Un estudio sobre el IL-15 para tratar el VIH ha estado en preparación
durante años y nunca ha llegado a materializarse. La principal
barrera para poner en marcha esta investigación es que la
compañía que posee el IL-15 (Amgen) no está
dedicada a la investigación del VIH.
¿Ensayadas y falladas, y luego ensayadas
de nuevo?
Varias citoquinas han sido observadas en el contexto del VIH. El
interferón-gamma promueve la función de las células
que controla las infecciones microbacterianas, incluyendo la tuberculosis
y el MAC. Han sido estudiadas junto con el tratamiento contra la
tuberculosis en las personas con tuberculosis y VIH simultáneamente.
También se está considerando como una terapia adjunta
para promover el efecto de las vacunas. Los estudios iniciales sugieren
que las dosis bajas de interferón-gamma pueden controlar
al VIH, mientras que las dosis altas pueden promover la reproducción
del virus. Sin embargo, el interferón-gamma, también
está asociado con la activación de las células,
lo que no es necesariamente algo bueno. Con el transcurso de los
años, los niveles aumentados de interferón-gamma han
sido descritos igualmente como algo bueno y como algo malo.
Este punto es importante al considerar los retos
en la investigación de las citoquinas. En el organismo, las
células están produciendo estas sustancias químicas
a unas muy, muy pequeñas concentraciones junto con otras
citoquinas. La combinación de citoquinas, en distintas concentraciones,
produce diferentes respuestas inmunológicas. El IL-2 a dosis
bajas, estimula preferencialmente a las células asesinas
naturales, mientras que a dosis altas, administradas intermitentemente,
estimulan la reproducción de las células CD4+. Cuando
el IL-2 es administrado diariamente en dosis altas, no produce un
efecto apreciable en el recuento de células CD4+. Cuando
es administrado durante cinco días, cada ocho semanas, el
efecto es profundo y pronunciado. El reto con la investigación
de las citoquinas no es solamente entender las distintas funciones
biológicas de las citoquinas, sino cómo administrar
mejor la terapia para lograr las respuestas deseadas.
El interleukin-12 (IL-12)
fue investigado a comienzo de los noventas porque se creía
que estimulaba la respuesta inmunológica celular (el tipo
de respuesta asociada con la eliminación de las células
infectadas con el VIH, en vez de la eliminación del virus
que se aloja libremente en la sangre). Los resultados de un pequeño
estudio sugieren que no tiene ningún efecto ni en los niveles
del VIH ni en los recuentos de células CD4+ a las dosis que
son tolerables. Sin embargo, las dosis y los horarios para tomarlas
pueden no haber sido explorados completamente para poder entender
a cabalidad el potencial de esta terapia.
El factor de estimulación de las colonias
de granulocitos macrófagos (GM-CSF por su sigla en inglés)
fue evaluado en un estudio a gran escala para ver si al añadirlo
a la terapia contra el VIH iba a disminuir el riesgo de infecciones
oportunistas entre las personas con enfermedad del VIH más
avanzada. Aunque hubo algunas observaciones interesantes sobre las
disminuciones de algunas infecciones bacterianas específicas,
entre los que recibieron el GM-CSF en comparación con los
que recibieron el placebo, las diferencias a nivel general no fueron
muy significativas.
El interleukin-10
es una citoquina que de acuerdo a los estudios en tubos
de ensayo, disminuye la función inmunológica así
como la reproducción del VIH. Un estudio en humanos no mostró
ningún impacto positivo o negativo en cuanto a la reproducción
del VIH, cuando se administró diariamente IL-10 en 1, 4 o
8 µm/kg en comparación a un placebo. Otro estudio sugirió
que la terapia con IL-10 puede disminuir los niveles del VIH.
El Interleukin-4
ha sido investigado para ver si actúa contra el
cáncer Sarcoma de Kaposi, relacionado con el VIH, y se ha
monitoreado su impacto general en el VIH. En dosis de 1 µg/kg
diarios el IL-4 no tuvo ningún efecto en los niveles del
VIH y poco o ningún efecto en el KS.
Estas son unas cuantas citoquinas que han sido estudiadas
en el ámbito del VIH. Aunque fallaron en mostrar beneficios,
podría ser que una dosis diferente, administradas de manera
intermitente en vez de diariamente, o en combinación con
otras citoquinas, podrían estudiarse de nuevo y mostrarse
promisorias.
Conclusión
A medida que avanzan las investigaciones y se mejoran las
herramientas para entender el sistema inmunológico, cada
vez se aprende más sobre las citoquinas. Cada vez hay un
mayor interés en manejar el lenguaje del sistema inmunológico
para dirigir sus respuestas y mejorar la salud. Esta investigación
tiene un gran potencial, aunque el camino para lograr los objetivos
estará lleno de intentos fallidos y resultados confusos.
La terapia con citoquinas no es meramente una herramienta del futuro,
en la que tengamos que esperar años antes de poder tenerlas
en nuestros botiquines de medicinas. Al contrario, varias terapias
con citoquinas ya son usadas rutinariamente por muchas de las personas
que viven con el VIH.
Mucho después en la lista de espera de la investigación
está el IL-2. Las respuestas acerca de la utilidad del IL-2
al combinarse con la terapia contra el VIH se esperan dentro de
los próximos dos a tres años. Lo último en
este tipo de terapias son el IL-7 y el IL-15. Aunque ninguno de
los dos ha debutado todavía en los estudios con humanos,
no existe conferencia inmunológica del VIH dónde no
se hable algo de ellos. Se requiere la acción de los activistas
para asegurar que estas dos terapias sean estudiadas en el tratamiento
del VIH.
Unas pocas otras citoquinas han sido probadas en el tratamiento
del VIH, con resultados bien sea negativos o confusos, pero podrían
volver a estudiarse cuando se sepa un poco más acerca del
lenguaje del sistema inmunológico y de la manera como funciona.
NEXT