PI Perspective #38

Julio de 2004     Ver PDF     En inglés

Terapia genética contra el VIH

La manipulación de las células y los genes del cuerpo para tratar enfermedades tienen un gran potencial, pero es un campo de la investigación que todavía se encuentra en pañales. Es muy probable que todavía no se produzcan resultados por años o quizás por décadas, mientras que la investigación va avanzando a pasos de bebé. Aunque no se espera pronto que esta terapia ofrezca adelantos dramáticos con respecto al tratamiento del VIH, sus subproductos—tales como la información que suministra acerca del sistema inmunológico y la infección del VIH—pueden dar cabida a adelantos en el corto plazo. Este artículo ofrece una visión general de las razones por las que se debe llevar a cabo la investigación sobre las terapias genéticas y los retos que podría presentar.

¿Por qué la terapia genética?
Su sistema inmunológico incluye muchas partes: el timo, los ganglios linfáticos, la médula ósea, etc. Las células de su cuerpo están fabricadas de células que se encuentran en la médula ósea. Un tipo especial de células que se encuentran en la médula ósea, llamadas “células madre,” deben su nombre a que se considera la madre de todas las células. Si su sistema inmunológico se encuentra intacto y funcionando bien, entonces una sola célula madre podría dividirse y poblar la gama total de células que existen en su organismo.

Imagínese que existiera un gen que fuera capaz de volver a todas las células resistentes al VIH. En teoría, si este gen fuera insertado en una célula madre, todas las células generadas por dicha célula madre portarían este gen y serían resistentes a la infección del VIH.

De nuevo, en teoría, a medida que el VIH fuera destruyendo las células CD4+ y otras células inmunológicas de una persona, las nuevas células resistentes al VIH irían progresando y reemplazando a las antiguas. Eventualmente las células nuevas tomarían el control y el VIH ya no podría debilitar al sistema inmunológico. Aunque la persona aún sería portadora del VIH, el virus no estaría en capacidad de causar daños. El VIH podría o bien extinguirse por falta de células para infectar, o podría persistir pero no haría grandes daños al sistema inmunológico.

Los retos
El éxito de tratar al VIH mediante una terapia genética se basa principalmente en que asumamos ciertas cosas. La primera es que todas las partes del sistema inmunológico deben estar intactas para poder apoyar a las células madres en el proceso de repoblación del sistema. Sin embargo, algunos investigadores sospechan que el VIH puede dañar el timo. De tal manera que en cierto punto de la enfermedad del VIH el timo de una persona podría no ayudar a desarrollar nuevas células CD4+ saludables. Se requeriría entonces de otras terapias para mejorar o reforzar el entorno inmunológico dañado (tales como el timo o la médula ósea) para que la terapia genética pudiera tener éxito.

Si asumimos que el timo, la médula ósea y otros entornos inmunológicos se encuentran funcionando bien, el siguiente reto sería encontrar un gen que volviera a las células resistentes a la infección del VIH. Una vez que haya sido identificado, es necesario poner ese gen dentro de una célula. Algunos investigadores están experimentando con la inyección de estos genes directamente en el músculo, a lo que se le llama inyección directa de ADN. Sin embargo, la mayoría de los investigadores opinan que la manera más eficaz de introducir en gen en la célula es “empacándolo” dentro de un virus. Los virus que los científicos utilizan para introducir genes, llamados vectores, incluyen al virus Adeno-asociado (AAV) y aún hasta versiones discapacitadas del VIH.

Introducir un gen en una célula no es una tarea sencilla. No solo debe pasar al interior de la célula, sino que debe hacerlo sin dañarla. Además se debe llegar hasta el gen sin provocar la enfermedad misma (y/o sin combinarse con otros virus, como el VIH, y luego causar la enfermedad).

En otros experimentos de terapia genética para el VIH, los investigadores han retirado y modificado genéticamente a las células madre. Sin embargo, cuando las nuevas células han sido vueltas a introducir al organismo, otras células inmunológicas han detectado que éstas han sido modificadas y las han destruido. Por consiguiente, no solo se trata de introducir el gen dentro de la célula, sino que hay que hacerlo de tal forma que no se vuelvan un objetivo para otras células inmunológicas y por consiguiente sean destruidas.

Una vez que una célula madre ha sido modificada con un gen protector, y ésta permanece funcional y no se convierte en un objetivo de destrucción, el siguiente reto es asegurarse de que la célula madre comience a dividirse y que su descendencia lleve también el gen protector. Por supuesto es clave que las células no se conviertan en objetivos y sean destruidas. Aunque el objetivo ideal de una terapia genética es el de las células madre, los investigadores también están observando la posibilidad de alterar la descendencia de las células CD4+. Esto ayudaría a superar por lo menos uno de los retos de la investigación con las células madre.

El reto de introducir genes en las células surge en todas las investigaciones genéticas, desde el VIH hasta el cáncer y las deficiencias genéticas. La solución probablemente vendrá de combinar los hallazgos en estos distintos campos de la investigación. Sin embargo, existen todavía muchas inquietudes acerca de la seguridad, y éstas deben aclararse cuidadosamente.

Un trabajo en progreso
Carl June de la universidad de Pennsylvania ha reproducido células CD4+ (no células madre) que son resistentes al VIH. Su equipo de investigación ha logrado alterar estas células con un vector lentiviral basado en el VIH que porta al gen que tiene como objetivo al VIH, llamado antisentido del VIH. Junto con ViRxSys, este grupo modificó un gran número de células (más del 90%) en el laboratorio.

Un pequeño estudio está dedicado a recolectar información de cinco voluntarios a quienes les han fallado al menos dos regímenes antivirales y poseen niveles del VIH superiores a 5,000. Cada uno de ellos obtendrá una dosis de estas células CD4+ alteradas. Sus niveles del VIH y recuentos de células CD4+ serán chequeados así como el número de días en que las células persisten.

Jan Van Luzen, a través de las universidades de Frankfurt y Hamburgo en Alemania, está desarrollando un pequeño estudio sobre terapia genética dirigida a bloquear la entrada del VIH a las células. (Esto es similar al medicamento contra el VIH, T20.) El gen es llamado M87oRRR y el vector utilizado es denominado virus del sarcoma mieloproliferativo. Van Luzen alterará células CD4+ utilizando los métodos de Carl June. El estudio reclutará a diez personas que son resistentes a todas las clases de terapias contra el VIH y que tengan recuentos de células CD4+ por debajo de 200. El primer voluntario fue tratado con una inyección en enero de 2004. Hasta el momento no se tiene ninguna información disponible.

Los investigadores en los Estados Unidos y Australia han desarrollado un estudio de tamaño mediano de terapia genética que tiene como objetivo al gen tat. Este gen, llamado Rz2 es una ribozima “cabeza de martillo” y potencialmente puede parar al VIH en cinco etapas de su ciclo reproductivo. Este se introduce en células madre utilizando un vector retroviral, el cual ya ha sido evaluado en cuanto a su seguridad en más de 50 estudios anteriores.

Este estudio reclutará a más de 70 personas. Los voluntarios deberán tener recuentos de células CD4+ superiores a 300, y haber estado en terapia contra el VIH con cargas virales inferiores a 50 durante por lo menos seis meses. El estudio incluirá una interrupción de la terapia contra el VIH con el fin de evaluar la actividad antiviral del gen.

La información de un estudio de fase 1 sobre 10 personas acerca de esta estrategia sugiere que es segura. (No se presentaron inquietudes acerca de la seguridad, y algunos voluntarios la habían seguido ya durante 3 años.) El gen Rz2 fue encontrado en las nuevas células de todos los voluntarios. El estudio está reclutando en la UC Los Ángeles (Dr. Ron Mitsuyasu), la UC Stanford (Dr. Tom Merigan), en San Francisco (Dr. Steven Becker) y en St.Vincent en Sydney (Drs. Cooper y Carr).

Conclusión
Durante los últimos años se han iniciado varios estudios sobre terapia genética para tratar al VIH. Sin embargo, durante la última década, la investigación sobre terapia genética ha sido en términos generales una montaña rusa de entusiasmo y desengaño. El período más oscuro se presentó justamente hace un año cuando un voluntario en uno de los experimentos murió debido a complicaciones en el procedimiento.

Toda la investigación sobre la terapia genética humana ha sido suspendida por cerca de dos años hasta que haya sido evaluada la causa de la muerte y se hayan aclarado las inquietudes acerca de su seguridad. Más recientemente ha habido un renovado entusiasmo cuando la terapia genética ha sido exitosa en tratar otro tipo de problemas. Los avances en la tecnología también están superando otros retos que presenta este campo.

La investigación sobre la terapia genética todavía afronta una serie de desafíos, además de los que se mencionan en este artículo. Entre ellos están la necesidad de una mayor financiación pública para la investigación biomédica y la miopía de la biotecnología y de las compañías farmacéuticas que investigan para el futuro. También están los obstáculos que afrontan los investigadores independientes luchando por convertir ideas novedosas en terapias útiles para el paciente.

Hace varios años había mucho entusiasmo por el gen RevM10 que estaba siendo estudiado en particular por Systemix Corporation. Systemix fue entonces adquirida por una compañía farmacéutica más grande, para la cual ni la terapia genética ni el VIH estaban dentro de su plan de desarrollo. Los estudios fueron suspendidos y el programa fue clausurado.

Aunque la investigación sobre la terapia genética no va a ofrecer una cura rápida para el SIDA, se está volviendo cada vez una parte más importante de la investigación sobre el tratamiento del VIH. Además, ofrece una nueva frontera para la búsqueda de una cura, y una gran esperanza de nuevos tratamientos promisorios.

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