PI Perspective #38
Julio de 2004 Ver PDF En
inglés
Inhibidores de entrada
Los inhibidores de entrada son una nueva clase de medicamentos
contra el VIH que funcionan bloqueando la capacidad del virus de
infectar la célula. Existen dos tipos generales de inhibidores
de entrada: los inhibidores de fusión y los inhibidores de
adherencia. En los años próximos es posible que haya
un tercer tipo.
El enfuvirtide (T20, Fuzeon), es un inhibidor de fusión
aprobado por la FDA en 2003, el cual fue el primero de esta nueva
clase disponible para el uso en gran escala. Aunque el enfuvirtide
ha probado ser potente, sus efectos secundarios, principalmente
asociados con el hecho de que debe inyectarse con una jeringa, han
desalentado a muchas personas a usarlo. También a otros les
ha sido negado el acceso debido al alto costo de este medicamento,
el cual ha hecho que muchos estados no lo tengan en sus listados
de ADAP. Para más información acerca del enfuvirtide,
llame a la línea gratuita de ayuda de Project Inform en el
1-800-822-7422,
Muchos opinan que la gran promesa de los inhibidores de entrada
será más tangible cuando estén disponibles
los medicamentos de moléculas pequeñas. Cuando los
medicamentos de moléculas grandes, como el enfuvirtide, son
administrados oralmente (por la boca), el proceso digestivo los
descompone en pedazos pequeños, lo que los vuelve ineficaces.
Por consiguiente, deben ser administrados por medio de inyecciones.
Sin embargo, los medicamentos de moléculas pequeñas
no son alterados por el sistema digestivo y pueden tomarse por la
boca, evitando así los problemas asociados con las inyecciones.
Varios medicamentos están en este momento en desarrollo,
incluyendo a seis que ya están en estudios con humanos los
cuales comentaremos aquí.
La entrada viral del VIH consiste de cuatro pasos. Primero, el
virus se adhiere a la proteína CD4+, un receptor que aparece
en ciertas células del sistema inmunológico. Luego,
se pega a una segunda superficie de proteínas de estas células,
llamadas co-receptores. Los co-receptores más comunes para
el VIH son el CCR5 y el CXCR4. Una vez que se ancla a los dos receptores,
el virus fusiona su capa externa a la capa de la célula.
Por último, el VIH suelta su propia capa e inyecta su material
genético desde el núcleo a la célula.
En este momento hay compuestos en desarrollo que tienen como objetivo
cada una de estas etapas de la entrada viral. La mayoría
todavía está en estudios en tubos de ensayo. Los seis
inhibidores de entrada que actualmente se encuentran en estudios
sobre humanos pueden dividirse en dos categorías—los
que bloquean la primera etapa (la fusión del virus a la proteína
CD4+) o los que bloquean la segunda etapa (la adherencia a los co-receptores).
El BMS-488043
es un inhibidor de adherencia oral que se pega a los receptores
CD4+. Al estar allí pegado, impide que el virus se adhiera
a la célula. En la actualidad está siendo estudiado
en dos dosis, 800mg y 1,800mg dos veces al día. Las informaciones
preliminares muestran que entre las doce personas a quienes se les
dio la dosis baja (800mg dos veces al día), la carga viral
les descendió en un promedio de 0.73 log en comparación
con 0.02 log entre las personas que tomaron el placebo. Aún
todavía no se tiene la información acerca de los que
tomaron la dosis más alta, ésta vendrá más
tarde. En este momento se están planificando nuevos estudios.
El TNX-355
es un anticuerpo monoclonal de las CD4+. Es un anticuerpo
elaborado por el hombre, el cual se pega a las células CD4+
con la esperanza de bloquear las primeras etapas del proceso de
entrada viral—adherencia al receptor CD4+. En un pequeño
estudio, a 22 personas se les administró TNX-355 por medio
de inyección—o bien semanalmente o cada dos semanas—además
de su terapia estándar contra el VIH durante nueve semanas.
Las reducciones virales fueron aproximadamente de 1 log dentro de
las dos semanas de haber iniciado el TNX-355. Sin embargo, la carga
viral volvió a los niveles anteriores al estudio hacia el
final de la semana novena, con evidencias de haberse desarrollado
una resistencia. Los recuentos de células CD4+ fluctuaron
durante el transcurso del estudio, y los aumentos máximos
variaron entre 103 y 257, siendo observados los mayores aumentos
en los que recibieron la inyección semanal. Una limitación
inherente a muchos anticuerpos monoclonales es que el organismo
humano algunas veces crea anticuerpos contra estos anticuerpos,
disminuyendo así su eficacia. Una inquietud adicional es
que los anticuerpos monoclonales son muy costosos de fabricar en
las grandes cantidades que se requieren para el tratamiento crónico.
El PRO 542
de Progenics, simula a los receptores CD4+, haciendo que
el VIH se adhiera al PRO 542 en lugar de a las células CD4+.
En un estudio sobre personas con una gran experiencia en tratamientos
y a quienes les estaban fallando sus terapias actuales, se observaron
reducciones en la carga viral de entre el 60 y el 80% después
de una sola dosis del PRO 542. Los resultados son promisorios y
se piensan hacer estudios de seguimiento. Sin embargo, el medicamento
debe administrarse mediante inyección subcutánea,
lo que es un claro contratiempo.
El Schering D
es un medicamento de moléculas pequeñas que
se adhiere al CCR5 y previene así que el VIH se adhiera a
este co-receptor. Los datos recientes de un estudio sobre pequeñas
dosis fueron bastante alentadores. Un total de 36 personas, quienes
no estaban tomando terapia contra el VIH, recibieron una de tres
dosis (10mg, 25mg y 50mg) del Schering D cada 12 horas durante dos
semanas. Un grupo adicional de doce personas recibió un placebo.
Se observaron reducciones en la carga viral en todos los grupos
que tomaron el Schering D, siendo las mayores reducciones entre
las personas que tomaron las dosis más altas (-1.08 log,
-1.56 log y –1.62 log respectivamente). No se observó
ningún cambio significativo en la carga viral entre los miembros
del grupo que tomaron el placebo.
El UK-427,857
es otro bloqueador del CCR5. Los datos presentados el último
año de un estudio sobre pequeñas dosis, demostraron
que este medicamento es potente y bien tolerado. A un total de 16
personas se les administró UK-427,857 a dos niveles de dosis
y se compararon los resultados a los de un grupo de 12 personas
a quienes se les dio un placebo. Con la dosis más alta de
100mg dos veces al día, siete de ocho personas experimentaron
una reducción de 1 log en la carga viral del VIH. La mitad
de las personas que tomaron la dosis más baja de 25mg, dos
veces al día, tuvieron reducciones de su carga viral por
encima de .5 log. Durante el estudio no se reportó ningún
efecto secundario serio. Como en el caso del medicamento Schering
D, si aún está por definirse cuál es la dosis
óptima.
GW-873140
también es un bloqueador oral del CCR5. En un estudio
pequeño sobre su seguridad y dosificación, se encontró
que este medicamento es seguro, sin que se reportaran efectos secundarios
serios. Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas,
diarrea y cólicos abdominales. No hay datos que reporten
cómo es su actividad contra el VIH. Más adelante se
piensa continuar con otros estudios.
Comentarios
La promesa de los inhibidores de entrada, especialmente
la de los de moléculas pequeñas, tiene a muchas compañías
trabajando en el desarrollo de sus propios medicamentos novedosos.
Muchos todavía se encuentran en la etapa pre-clínica
de desarrollo, y se encuentran a años de distancia de estar
disponibles. Sin embargo, existen varios candidatos promisorios
que ya se encuentran en la etapa de estudios humanos. Si estos continúan
mostrándose promisorios, algunos pueden llegar al uso ampliado
en humanos dentro de los próximos dos o dos años y
medio.
Las personas que viven con el VIH necesitan medicamentos que tengan
diferentes objetivos, sean más fáciles de tomar y
provoquen un menor número de efectos secundarios. Los inhibidores
de entrada son promisorios en todos estos campos, pero como siempre,
la prueba vendrá de los estudios clínicos.
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