PI Perspective #36

Octubre de 2003     Ver PDF     En inglés

La interferencia con el ARN: Matar al mensajero

Una cantidad de documentos científicos fueron publicados en el 2002 describiendo el descubrimiento de un proceso denominado interferencia con el ARN (RNA por su sigla en inglés), o RNAi. A este proceso recién descubierto, en el que pequeñas cadenas de ARN (ácido ribonucléico) pueden bloquear el desarrollo de nuevo material genético, la revista Science lo calificó como “el descubrimiento del año”. El RNAi ha despertado el interés de los investigadores del SIDA, ya que tiene el potencial—tanto a largo como a corto plazo—de mejorar significativamente el tratamiento de la enfermedad del VIH.

En el largo plazo, los científicos creen que se podrá llegar a enviar pequeñas porciones de ARN a las células con el fin de evitar la reproducción del VIH. Los científicos creen también que se puede intervenir en el corto plazo, evitando que las células CD4+ produzcan un receptor superficial que requiere el VIH para poder infectar las células. La terapia RNAi es promisoria no solo para el tratamiento de la enfermedad del VIH, sino para las infecciones comunes como la hepatitis B y C. Los resultados iniciales del tratamiento de la hepatitis en animales han sido alentadores.

El VIH utiliza proteínas de la superficie de las células inmunológicas, como el CCR5, con el fin de infectar las células. La terapia RNAi orientada a bloquear este proceso tendría como objetivo el gen en una célula inmunológica responsable de producir el CCR5. En este caso, la terapia RNAi envía un gen “falso” que concuerda exactamente con el gen del CCR5 que es el objetivo del virus. Cuando el gen del CCR5 comienza a producir la proteína CCR5, también crea un conjunto de instrucciones llamado mensajero del CCR5 o mRNA. La RNAi se pega al mRNA y lo silencia antes de que los mensajes puedan ser recibidos. Una vez que los mensajes son silenciados, la RNAi busca más mRNA y silencia más mensajes, parando la producción de más CCR5. En consecuencia, deja de producirse una importante proteína que es necesaria para el VIH, incapacitando gravemente su habilidad de infectar la célula.

El CCR5 es considerado un objetivo principal del la terapia RNAi porque, hasta ahora, su ausencia no parece tener ningún efecto en la salud humana. Al eliminarse el CCR5 también puede disminuir el número de células en las que podría entrar el VIH con la esperanza de que no haya muchos efectos secundarios para la persona. En el reporte de un estudio de laboratorio reciente, la actividad del VIH sobre una célula inmunológica llamada macrófago se silenció mediante la terapia RNAi hasta durante tres semanas.

La terapia RNAi que está diseñada para suspender la reproducción del VIH una vez que éste ingresa en una célula va a requerir que el gen “falso” concuerde exactamente con el gen del VIH que se tiene como objetivo para silenciar. Puesto que el VIH produce copias inexactas de sí mismo (hace mutaciones) cada vez que se reproduce, tener como objetivo directo los genes del VIH puede ser un gran reto para la RNAi. Podría haber una propensión a desarrollar el mismo tipo de problemas de resistencia que se han observado con otros medicamentos contra el VIH. Sin embargo, en los estudios de laboratorio la RNAi tuvo como objetivo los genes que pueden bloquear más fácilmente la reproducción del VIH.

Los mensajeros RNA producidos por cualquier gen del VIH también son posibles objetivos de la terapia RNAi. Los experimentos han mostrado que los genes tat, rev, gag y pol del VIH son también posibles objetivos. La RNAi parece ser eficaz durante más tiempo y puede seguir teniendo como objetivos virus una y otra vez. En los tubos de ensayo, un tratamiento podría tener resultados hasta por diez días.

Las investigaciones pioneras han producido el primer tratamiento exitoso con RNAi de una enfermedad virológica en un animal: la hepatitis en ratas. Judy Lieberman, MD, y su equipo silenciaron el gen fas el cual está involucrado en casi todos los tipos de hepatitis. Esto les brindó protección contra la muerte de células hepáticas (cirrosis) durante un período hasta de diez días con un solo tratamiento. El gen fas desencadena la muerte celular. Así pues, al desactivar el gen fas y parar la muerte celular se tradujo en una mayor supervivencia para las ratas con hepatitis. Las ratas que no fueron tratadas murieron de hepatitis en los tres días siguientes, mientras que el 82% de las ratas tratadas con RNAi sobrevivieron con hígados normales. Sus células hepáticas estuvieron protegidas hasta por diez días. El efecto del tratamiento comenzó a desgastarse después de 14 días y desapareció por completo después de 21 días.

Todavía existen retos que afrontar en el proceso mediante el cual los investigadores pasan de las ratas a los hombres. Es de importancia crítica encontrar los genes correctos que habrán de ser el objetivo de esta terapia. Todavía no se sabe como se llevará la RNAi hasta las células que lo necesitan. Además, los efectos a largo y a corto plazo de la terapia RNAi son casi totalmente desconocidos, pero seguramente despertarán inquietudes similares a las de las otras terapias genéticas. Entre ellas están el riesgo de crecimiento anormal de células (cáncer) y los métodos que se utilizan para introducir los genes en las células mRNA (por lo general mediante otros virus).

Los posibles beneficios de tratar el VIH con la terapia RNAi son muy esperanzadores. Los efectos de larga duración que se sospechan de la RNAi podrían disminuir las exigencias de una terapia diaria. Aunque seguramente al comienzo va a investigarse la terapia RNAi que tenga como objetivo los genes del VIH en conjunto con los otros medicamentos antirretrovirales, es posible imaginar un régimen cuyo nuevo (o único) medicamento se tome solamente una o dos veces al mes.

Además, la terapia RNAi puede ofrecer protección a células infectadas con el VIH que no estén produciendo activamente nuevos virus. Se cree que estos son depósitos de reserva que guarda el VIH para extender posteriormente su infección. Si estas células comienzan a producir virus de nuevo—o en el momento en que lo hagan—la RNAi ya presente en el torrente sanguíneo deberá poner de inmediato como objetivo y silenciar la actividad del VIH.

La terapia RNAi dirigida a los genes de un virus es muy probable que no produzca efectos tóxicos, puesto que estos genes no crean productos que sean necesarios para que una persona pueda vivir. Adicionalmente, debido a que existen muchos objetivos posibles para la RNAi—quizás todos los genes del VIH a la vez—las estrategia con más de una táctica RNAI podrían silenciar la actividad del VIH por períodos más extensos.

De acuerdo a como se encuentra orientada la investigación en este momento, es muy probable que la hepatitis B y C sean los objetivos iniciales de la terapia RNAi. Igualmente, la tuberculosis y otras infecciones oportunistas podrían ser los objetivos siguientes. Es demasiado pronto para deshacernos de los medicamentos contra el VIH, pero lo que viene en camino en cuanto a nuevas estrategias contra el VIH se vuelto cada vez más interesante. Se espera que se inicien los estudios de la RNAi en humanos en los próximos dos o tres años.

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