PI Perspective #35

Enero de 2003     Ver PDF     En inglés

Nuevos tipos de terapia ofrecen renovadas esperanzas

En las reuniones de Barcelona se habló de una diversidad de medicamentos novedosos y muy interesantes. Dos de ellos—los inhibidores de entrada y los inhibidores de la integrasa—representan nuevas clases de terapia, mientras que otros buscan ofrecer mejoras respecto a los medicamentos pertenecientes a clases ya existentes. Ambos tipos de medicamentos son avances prometedores.

Fusión del VIH a una célula

 

Una de las nuevas clases de medicamentos es un subconjunto de la clase denominada “inhibidores de entrada”. El medicamento enfuvirtida (T20) es, a su vez, un subconjunto de los inhibidores de entrada conocido como “inhibidores de fusión”. Un inhibidor de fusión bloquea la actividad del VIH en el punto en que el virus envía un proyectil, considerado semejante a un diminuto arpón que ancla el VIH a una célula T CD4+. El virus penetra a través de esta ancla hasta que logra el contacto directo con la célula. Una vez que esto sucede, el virus introduce su material genético en la célula.

Otro subconjunto de inhibidores de entrada, denominado bloqueador de receptores (A), es similar a los inhibidores de fusión desde el punto de vista conceptual, pero tiene sus propias características. Los bloqueadores de receptores funcionan en el paso que precede a los inhibidores (B). Antes de que pueda “lanzar su arpón” y fusionarse con la célula, un virus debe encontrar y “acoplarse” a la célula correspondiente. En este paso el virus se aproxima lo suficiente como para disparar el “arpón” del paso de fusión; para lograrlo produce proteínas que se entrelazan con otras proteínas (denominadas “receptores”) presentes en la superficie de la célula. El virus pasa por alto las células que carecen de los receptores necesarios.

A. Bloqueador de receptores

B. Inhibidor de fusión

Por muchos años, los investigadores sabían que el VIH usaba un receptor denominado CD4 para encontrar y acoplarse con las células que infectaba, aunque los datos de laboratorio sugerían desde hace tiempo que el receptor CD4 solo no bastaba para explicar todos los aspectos de la interacción entre el virus y la célula. A mediados de 1996, Robert Gallo y sus colaboradores publicaron un hallazgo clave que demostró cómo se podía reprimir el VIH mediante diversas sustancias químicas conocidas como quimiocinas, presentes en forma natural en el sistema inmunológico. En un plazo de meses, otros investigadores, en particular Edward Berger y colaboradores de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health), demostraron que estas sustancias afectaban la actividad del virus porque había receptores para quimiocinas en las células que habían contraído la infección por VIH. La presencia de estas sustancias bloqueaba al VIH, impidiéndole interactuar con esos receptores e infectar a la célula. El primero de estos “correceptores” en ser identificado se denomina CCXR5. Pronto se identificó un segundo correceptor, CXCR4 (denominado también fusina), el cual se asoció a un tipo de VIH que se considera más destructivo de las células T y que generalmente se observa sólo en casos de enfermedad avanzada o de progresión rápida. Desde entonces se han identificado otros correceptores, incluyendo el CR7, aunque su importancia está menos clara. La mayoría de la actividad de conexión entre el VIH y las células infectadas, sin embargo, fue explicada por las interacciones con los receptores CD4, CCXR5 y CXCR4. (Para más información sobre los correceptores del VIH, llame a la línea gratuita de ayuda de Project Inform.) Como resultaba lógico pensar que bloquear a los receptores más comunes ayudaría a retardar la actividad del VIH, se desató una carrera para encontrar los medicamentos que lo lograran. Esta búsqueda está empezando a dar frutos.

Aunque todos estos medicamentos funcionan impidiendo la entrada del virus en la célula, lo hacen por distintos mecanismos.

El inhibidor de entrada/bloqueador de receptores que se ha estudiado más a fondo es el SCH-C, o Schering C (fabricado por Schering Plough). El SCH-C funciona bloqueando el receptor CCXR5. Actualmente, el medicamento se encuentra en la fase 1 de un estudio en el cual se está administrando durante 10 días como agente terapéutico único (monoterapia) con variación de dosis. El estudio se está llevando a cabo en Francia y Estados Unidos. Aunque el estudio no es del tipo controlado (es decir, nadie recibió un placebo u otro medicamento para fines de comparación) y los resultados hasta la fecha se limitan a un pequeño número de voluntarios, está claro que el medicamento ejerce un efecto significativo contra el VIH incluso a dosis muy bajas.

El proceso de pruebas del SCH-C ha sido largo y tedioso, principalmente debido a un posible efecto secundario que podría afectar a un ritmo específico del corazón llamado el tiempo QT. En la primera tanda de estudios, algunos voluntarios VIH negativos que usaron la dosis más elevada del medicamento (600 mg) experimentaron alteraciones del tiempo QT. Este efecto también se había observado previamente en estudios con animales. Debido a esto, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) ha exigido que todos los voluntarios de estos primeros estudios se sometan a evaluaciones continuas del ritmo cardíaco mientras toman el medicamento. Esto requiere que los voluntarios ingresen al hospital y sean conectados a dispositivos de monitorización a lo largo de los 10 días que dura el estudio. Se trata de un estudio bastante exigente y ha sido difícil encontrar voluntarios. Las personas que se ofrecen como voluntarios en estas circunstancias están haciendo una importante contribución al desarrollo de futuros medicamentos contra el VIH.

Hasta la fecha, los estudios han revelado sólo pequeños cambios en los tiempos QT (el efecto secundario que preocupa a la FDA) que no parecen estar relacionados con la dosis del medicamento. Sin embargo, los investigadores señalan que las variaciones observadas en los tiempos QT son pequeñas y de una magnitud que no se consideraría perjudicial. También comentan que ha sido difícil saber si estos pequeños cambios tienen algún significado, ya que no existe ningún patrón con qué compararlos. Nadie ha podido medir tiempos QT continuamente durante diez días para determinar el rango de normalidad de las variaciones, tanto en personas VIH positivas como negativas. Es posible que lo normal sea experimentar pequeñas variaciones con el tiempo. Las personas que experimentaron los “eventos” más significativos (tres o más latidos irregulares consecutivamente) ni siquiera se dieron cuenta de que había pasado algo, y no hubo ninguna otra consecuencia. Además, se sabe que los tiempos QT de los hombres son distintos a los de las mujeres, lo cual complica aún más el análisis. Finalmente, no está claro si los efectos observados en un estudio breve de 10 días puedan predecir el efecto del medicamento en personas que lo toman continuamente. Por ahora, es razonable afirmar que aún no se ha observando ningún problema importante. La tanda más reciente de los estudios incluye ahora un grupo “placebo” (personas que son vigiladas continuamente en un hospital sin haber recibido el medicamento). Esto podría ayudar a determinar qué se considera “normal.”

Schering tiene un segundo inhibidor de CCXR5 en vías de desarrollo, que actualmente recibe el nombre de SCH-D. En estudios de laboratorio, el SCH-D parece ser más potente que el SCH-C y hasta ahora no ha demostrado afectar los tiempos QT. Sin embargo, apenas comienzan los estudios en personas VIH positivas, así que es imposible predecir si el SCH-C o el SCH-D será el más beneficioso en líneas generales.

Pfizer Labs también tiene un inhibidor de CCXR5 en etapas preliminares de pruebas en seres humanos; aunque es un medicamento prometedor, aún no se dispone de datos sobre este compuesto. Se dice que diversas empresas más están desarrollando sus propios inhibidores de entrada, pero ninguna otra ha comenzado aún los estudios en seres humanos.

Bristol Myers tiene un inhibidor de entrada que bloquea el otro receptor común, CD4. Ya han empezado los estudios de este compuesto en seres humanos, pero hasta el momento la empresa no ha suministrado ningún tipo de información, ni siquiera sobre el diseño del estudio. Combinar un inhibidor CCXR5 con un inhibidor CD4 debería ofrecer muchas esperanzas. En el mejor de los casos, el medicamento Schering C podría llegar a estar ampliamente disponible, si se justifica, aproximadamente dentro de dos años.

Una preocupación que se ha planteado sobre los inhibidores de entrada CCXR5 es si el hecho de suprimir o bloquear el receptor CCXR5 podría inducir al VIH a cambiar a la forma en que usa el otro receptor, denominado CXCR4. Las versiones del VIH que emplean el CXCR4, al menos cuando están presentes de forma natural, tienden a ser más agresivas y perjudiciales que las que usan el CCXR5, aunque esto es objeto de controversia. Si se produce este cambio, algunos piensan que se invalidaría la utilidad de los inhibidores de entrada CCXR5 y empeoraría el desenlace. Al menos un estudio de laboratorio publicado, sin embargo, parece demostrar que esto no sucede. Otros científicos creen que bloquear el receptor CCXR5 no tendrá ningún efecto en que el virus intente usar el receptor CXCR4. Con el tiempo y más estudios se logrará contestar esta pregunta.

Inhibidores de la integrasa
Otra nueva y muy esperada clase de medicamentos que finalmente está entrando en la etapa de estudios en seres humanos es la de los inhibidores de la integrasa. El paso denominado “integración” del ciclo de reproducción del virus tiene lugar dentro de las células infectadas por el VIH, justo antes de la etapa en que actúan los inhibidores de la proteasa. En esta etapa, la célula infectada está “integrando” o reuniendo las piezas del nuevo material genético (llamado ADN) que ha fabricado a medida que hace una copia del virus. Muchas empresas abandonaron sus investigaciones sobre inhibidores de la integrasa en los últimos años, tras concluir que era demasiado difícil elaborar un inhibidor de la integrasa que no tuviera efectos secundarios perjudiciales. Sin embargo, dos de estos tipos de medicamento se encuentran actualmente en estudios de seres humanos. Uno de ellos, fabricado por Merck, es muy nuevo y comenzó a ser usado en seres humanos por primera vez en el otoño de 2002. Ya que la empresa tiene una reputación de ser sumamente exigente con los nuevos compuestos antes de iniciar las pruebas en seres humanos, existen grandes esperanzas de que el compuesto de Merck surta un efecto positivo. Un segundo inhibidor de la integrasa, que actualmente desarrolla GlaxoSmithKline, fue creado originalmente por la pequeña empresa japonesa Shinogi; este medicamento se encuentra ahora en la fase 2 de estudios en seres humanos. Existen incertidumbres sobre este medicamento. Aunque durante varios años se han publicado datos de laboratorio sobre el medicamento y éste es el segundo año en que se han anunciado pruebas en seres humanos, los datos divulgados por la empresa alegan únicamente que el compuesto parece no ser peligroso y que la formulación se distribuye adecuadamente en el cuerpo. Sin embargo, es extraño que no haya ningún tipo de información sobre sus efectos contra el VIH. Aunque los datos de actividad antiviral procedentes de estudios en fase 1 y fase 2 nunca se consideran concluyentes, a menudo sirven de “prueba de concepto” o comprobación de que el compuesto surte efecto contra el VIH en el cuerpo. No se ha divulgado ninguna información al respecto sobre este medicamento, lo cual ha llevado a varios a preguntarse si de hecho tiene algún efecto. Quizás sea simplemente que la empresa quiere ser muy conservadora. Sólo el tiempo lo dirá.

Medicamentos contra el VIH

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