PI Perspective #35

Enero de 2003     Ver PDF     En inglés

Actualizaciones sobre medicamentos contra el VIH: tres nuevas posibilidades en perspectiva

Las novedades más importantes sobre medicamentos contra el VIH presentadas en Barcelona trataron de terapias que ya están disponibles o que pronto lo estarán. Esto incluye avances sobre el T20 (que en la actualidad se denomina enfuvirtida o Fuzeon) y atazanavir, dos medicamentos que probablemente serán aprobados en los próximos seis meses. Otro nuevo medicamento que probablemente será aprobado pronto es el FTC (Coviracil), un pariente cercano del 3TC (lamivudina, Epivir), aunque su importancia es menos definitiva que la de la enfuvirtida y el atazanavir. También se divulgó información de importancia sobre el tenofovir (Viread), un medicamento aprobado por la FDA a finales del año 2001 (lea el artículo). De igual importancia resultaron las nuevas observaciones sobre algunos medicamentos más antiguos, especialmente la combinación de ddI y d4T (lea el artículo). También se informó de muchos estudios comparativos sobre diversas combinaciones de medicamentos, que revelaron nueva información sobre el valor relativo de varias estrategias de tratamiento.

T20 (enfuvirtida / Fuzeon)
Ya que la enfuvirtida es el primer medicamento de una clase completamente nueva, es de gran interés para las personas que han desarrollado resistencia a todas o a la mayoría de las demás clases de medicamentos. Como es de esperar, la enfuvirtida funciona mejor cuando se combina con dos o más medicamentos que todavía surten efecto, aunque se ha demostrado que puede ayudar incluso a personas que ya son resistentes a la mayoría de las demás terapias contra el VIH. La principal limitación de la enfuvirtida es que no puede administrarse en pastillas, y por lo tanto debe tomarse por inyección dos veces al día. El uso correcto del medicamento es complicado, ya que viene en forma de un polvo que requiere ser mezclado con agua estéril y luego inyectarse. El principal efecto secundario de la enfuvirtida es una reacción en la zona de la inyección, que afecta a prácticamente todas las personas que lo toman (aunque no al punto de impedirles usar el medicamento). A medida que va haciéndose más fácil conseguir el medicamento, el fabricante está ofreciendo sesiones de capacitación a los médicos en todo el país. El actual programa de acceso ampliado a la enfuvirtida requiere que los médicos hayan recibido capacitación antes del envío del medicamento. Es probable que se requiera algún tipo de capacitación cuando la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) apruebe el uso de este medicamento.

En los principales estudios presentados a la FDA, la enfuvirtida se administró a personas que ya habían desarrollado resistencia a las tres clases de medicamentos y que necesitaban de una terapia de “salvamento”. En Barcelona, los investigadores informaron sobre dos estudios de este tipo denominados Toro 1 y Toro 2. Todos los voluntarios recibieron un régimen “optimizado” que incluía entre cinco y ocho medicamentos contra el VIH, y la mitad de los participantes recibieron también enfuvirtida. El “régimen optimizado” se diseñó individualmente para cada persona, sobre la base de evaluaciones expertas de pruebas de resistencia y antecedentes de los medicamentos contra el VIH que habían tomado. Los defensores de los pacientes acogieron con entusiasmo el diseño del estudio porque se aproximó en gran medida a las elecciones que en la vida real deben enfrentar las personas con enfermedad avanzada.

El principal efecto secundario observado en ambos estudios fue la presencia de reacciones en el sitio de la inyección, que de una forma u otra afectaron a casi el 98% de los voluntarios que participaron en el estudio. Sin embargo, no todas las reacciones fueron graves. A pesar de ser sumamente desagradables, estas reacciones motivaron sólo a un pequeño número de personas a abandonar el estudio. El estudio recalcó la importancia de una cuidadosa capacitación tanto de los médicos como de los usuarios, para reducir a un mínimo las reacciones y aprovechar al máximo los beneficios del medicamento.

Aunque los resultados de Toro 1 y Toro 2 difieren ligeramente entre sí, el panorama básico es el mismo. En ambos estudios, a los voluntarios que recibieron enfuvirtide además de un régimen optimizado les fue mucho mejor que a los que sólo recibieron el régimen optimizado. Para muchas personas, si no la mayoría, el medicamento representó muy probablemente la única terapia contra el VIH efectiva de la combinación. Aun así, los resultados son impresionantes, considerando el reto que plantean estas situaciones de “salvamento”. Hay que reconocer que la enfuvirtida representa un importante avance en el tratamiento de enfermedad por VIH avanzada.

Toro 1: Resultados a las 24 semanas, 490 personas
	% <400 copias de ARN del VIH	% <50 copias de ARN del VIH	Cambio en el ARN del VIH	Cambio en los recuentos de células CD4
R. O. solo	16	7	-0.76 logs	+32
R. O. + T20	37	20	-1.7 logs	+76
(R. O. = Régimen optimizado) Los voluntarios habían usado previamente un promedio de 12 medicamentos distintos.

 

Toro 2: Resultados a las 24 semanas, 504 personas
	% <400 copias de ARN del VIH	% <50 copias de ARN del VIH	Cambio en el ARN del VIH	Cambio en los recuentos de células CD4
R. O. solo	14	5	-0.65 logs	+38
R. O. + T20	28	12	-1.43 logs	+65
(R. O. = Régimen optimizado) Los voluntarios habían usado previamente un promedio de 11 medicamentos distintos. El estudio continuará por 48 semanas.

Una de las mayores preocupaciones respecto al uso de la enfuvirtida será probablemente su costo. Nunca antes se había fabricado un fármaco de este tipo en grandes cantidades, ni siquiera las materias primas usadas en su elaboración. Aunque todavía no se ha anunciado su precio, existen temores generalizados de que su costo superará al de cualquier otro medicamento contra el VIH. Esto podría acarrear serias consecuencias para los programas que proporcionan medicamentos a personas con VIH, los cuales enfrentan ya grandes dificultades. Es casi seguro que el elevado precio previsto limitará el uso del medicamento sólo a las personas para quienes han fracasado las demás alternativas.

Actualmente ya está en práctica un pequeño programa de acceso ampliado a la enfuvirtida, disponible para las personas a quienes no les han dado resultado las terapias anteriores. El programa proporcionará medicamento sólo a unas 600 personas en EE.UU. Para inscribirse, los médicos deben llenar un formulario de solicitud por Internet y, si los aceptan, tendrán la obligación de participar en la capacitación mencionada más arriba. Aunque todos los cupos disponibles actualmente en el programa se agotaron rápidamente, es posible que se abran más puestos si la provisión de medicamento aumenta. Además, no todas las personas admitidas al programa llegan a usar el medicamento. Por lo tanto, es posible que haya disponibilidad de algunos cupos entre octubre de 2002 y la fecha prevista de aprobación, a mediados de marzo de 2003.

El tamaño reducido del programa también podría representar una advertencia de que la empresa no será capaz de satisfacer la demanda inicial del medicamento una vez que sea aprobado. Si es así, es probable que lancen el medicamento gradualmente por etapas, dando prioridad primero a las personas que tienen la enfermedad más avanzada.

Atazanavir: Un inhibidor de la proteasa con una diferencia
El Atazanavir es el integrante más nuevo de la clase de inhibidores de la proteasa. Se prevé que la FDA lo aprobará a principios de 2003, y actualmente está disponible en un programa grande de acceso ampliado. Hay dos diferencias principales entre el atazanavir y otros inhibidores de la proteasa. En primer lugar, está diseñado para tomarse una vez al día; esto facilita la creación de un régimen de administración diaria única que incluya un inhibidor de la proteasa. Quizás lo que es más importante es que se trata del primer inhibidor de la proteasa que no parece causar efectos potencialmente perjudiciales en los niveles de colesterol. En estudios que comparan al atazanavir con el nelfinavir (Viracept) en una combinación del resto equivalente, con d4T (estavudina, Zerit) y 3TC (lamivudina, Epivir), el grupo que recibió el atazanavir no experimentó aumentos significativos en los niveles de colesterol o triglicéridos a lo largo de las 48 semanas de seguimiento. Además, parece ser al menos igual de eficaz que el nelfinavir para contener los niveles de VIH. Aunque generalmente se considera que el nelfinavir está entre los IP menos activos, se ha utilizado con frecuencia en estudios comparativos.

Otro importante estudio examinó si el cambio de otro inhibidor de proteasa a atazanavir tendría el efecto de invertir los aumentos de colesterol causados por los demás inhibidores de la proteasa. El estudio vigiló a 346 personas (217 hombres, 129 mujeres) que habían participado en el anterior estudio comparativo de atazanavir y nelfinavir. De las personas que habían usado nelfinavir, 63 se cambiaron a recibir 400 mg de atazanavir (la más baja entre las dos dosis del atazanavir examinadas en el estudio anterior). Las personas que anteriormente estaban recibiendo 400 mg de atazanavir pudieron cambiarse al régimen de 600 mg (siempre una vez al día). Todos los voluntarios siguieron recibiendo d4T y 3TC.

Doce semanas después de que las 63 personas se cambiaron del nelfinavir al atazanavir, se volvieron a medir sus niveles de colesterol y a compararlos con los niveles anteriores. Obviamente, cambiar al atazanavir produjo el efecto deseado de disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos, tal como se presenta en la tabla anterior. Esto indica que, al menos durante las primeras 12 semanas, cambiar a atazanavir tuvo un efecto positivo en el colesterol. Los voluntarios que siguieron tomando 400 mg de atazanavir o se cambiaron al régimen de 600 mg no experimentaron ningún cambio considerable en estos valores.

Niveles de colesterol con atazanavir
Parámetro medido en el laboratorio	Comparación con los valores anteriores al cambio de medicamento
Niveles de colesterol total	Reducción del 16%
Niveles de colesterol LDL (dañino)	Reducción del 21%
Niveles de triglicéridos	Reducción del 28%
Niveles de colesterol HDL (beneficioso)	Aumento del 5%
% con niveles “indeseables” de colesterol total	Reducción del 32% al 10%
% con niveles “indeseables” de colesterol LDL	Reducción del 55% al 22%

 

Se piensa que las variaciones en los niveles de colesterol están asociadas con los cambios físicos en el cuerpo, como por ejemplo la acumulación de grasa o la pérdida de grasa en la cara, los brazos y las piernas. Dichos cambios suelen recibir el nombre de lipodistrofia. Aunque algunas personas del grupo inicial que recibía nelfinavir comunicaron síntomas físicos de lipodistrofia, no se observó ningún cambio obvio o fácil de medir en los síntomas de las personas que se cambiaron a atazanavir. Esto indica que 12 semanas son un lapso demasiado corto para ver mejoras, que no hay mejoras, o que éstas se vieron retrasadas o impedidas por el uso continuo de d4T en todos los voluntarios del estudio (lea el artículo sobre d4T).

A menos que surja algún efecto secundario imprevisto más adelante en el estudio del atazanavir, el medicamento parece representar un importante avance en el campo de los inhibidores de la proteasa. Sólo con el tiempo se sabrá si, a largo plazo, el cambio a atazanavir ayudará a corregir algunos de los problemas de redistribución de grasa experimentados por las personas que toman inhibidores de proteasa y medicamentos análogos de nucleósidos.

El programa de acceso ampliado a atazanavir es bastante liberal, ya que sólo requiere evidencia de fracaso con los inhibidores de la proteasa existentes o la presencia de problemas de redistribución de grasa. Para solicitar inscribirse en el programa, pida a su médico que llame 1-877-726-7327.

Emtricitabina (Coviracil, FTC)
La emtricitabina es un nuevo medicamento, considerado similar al 3TC. El desarrollo del medicamento ha sido desesperantemente lento, pero finalmente ha llegado a su conclusión. La compañía que fabrica el FTC, Triangle Pharmaceuticals, ha presentado datos a la FDA en busca de la autorización acelerada del medicamento.

Aunque el FTC no despierta demasiado entusiasmo por el hecho de que se parece tanto al 3TC, tanto las autoridades normativas como los defensores deben considerar al medicamento con imparcialidad. La característica que lo distingue claramente del 3TC es que está diseñado para tomarse una vez al día, lo cual lo hace atractivo para muchas personas. Si para el resto el FTC resulta ser una copia equivalente al 3TC, no está claro que amerite la autorización acelerada o el acceso ampliado. Triangle afirma que existen otras diferencias importantes entre el FTC y el 3TC, las cuales justifican un mayor interés del que se ha prestado al medicamento.

En los estudios más antiguos, las personas que recibieron FTC como terapia con agente único (monoterapia) durante 2 semanas lograron en promedio reducir su carga viral en 2 unidades logarítmicas (“log”). Aunque este hallazgo proviene de un estudio pequeño y no controlado, sigue siendo digno de atención, comparable con cualquier inhibidor de la proteasa y aparentemente algo superior al 3TC. En estudios de laboratorio se ha concluido que el medicamento es entre 4 y 10 veces más potente (en peso) que el 3TC y, lo que es más importante, que retarda el desarrollo de resistencia respecto al 3TC. El rápido desarrollo de resistencia es el “talón de Aquiles” del 3TC.

Un estudio sobre el FTC presentado en la conferencia en Barcelona examinó las experiencias de 468 personas que recibieron tratamiento por primera vez, con FTC o 3TC combinado con d4T y nevirapina (Viramune) o efavirenz (Sustiva). El criterio principal de evaluación del estudio fue el fracaso del tratamiento antirretroviral, definido como la imposibilidad de reducir la carga vi ral por debajo de 400 copias o el regreso a una carga viral superior a 400 copias. Los dos grupos mostraban niveles similares de fracaso al tratamiento antirretroviral. El beneficio principal que se observó para el FTC fue que un menor número de personas en quienes había fracasado el tratamiento antirretroviral mientras tomaban el medicamento, desarrollaron resistencia al FTC, en comparación con los que tomaban 3TC y que se volvieron resistentes a ese medicamento. Esto sugiere que un mayor número de los fracasos puede atribuirse a los demás medicamentos de la combinación, y que la probabilidad de que el FTC induzca la resistencia es menor. No se sabe con certeza si esta diferencia tuvo relevancia estadística, ni tampoco está claro si esto importe mucho ya que el índice de fracaso general de los dos regímenes de tratamiento fue el mismo.

En dos estudios bien controlados en los que se comparó al FTC con el 3TC, los investigadores concluyeron que el medicamento es equivalente al 3TC en cuanto a su eficacia contra el VIH.

A finales de septiembre de 2002, el fabricante anunció resultados intermedios de un nuevo estudio que comparó una combinación de FTC, efavirenz (Sustiva) y ddI-EC (Videx EC) tomada una vez al día, con efavirenz y ddI-EC una vez al día y d4T (Zerit) dos veces diarias. Está previsto que el estudio, que incluye a 571 personas (85% del sexo masculino), dure 52 semanas, pero el análisis inicial examinó una mezcla de los datos a las 24 y 52 semanas acumulados hasta la fecha.

Resultados obtenidos con emtricitabina
	% <50 copias de ARN del VIH (datos de 24 semanas)	Probabilidad de recaída viral (datos de 52 semanas)	Aumento medio de CD4	% con toxicidad limitante del tratamiento
ddI-EC + EFV + FTC una vez al día	81	4.7	152 células	6.7%
ddI-EC + EFV una vez al día + d4T dos veces al día	70	14.1	117 células	13.9%
EFV = efavirenz; ddI EC = ddI con cubierta entérica

Según el fabricante, el estudio demostró que el FTC “produjo mejores resultados que una atención médica estándar sumamente eficaz”, refiriéndose al grupo que recibió la combinación de efavirenz además de ddI y d4T. Aunque los datos respaldan la opinión de que el FTC formó parte de la combinación más efectiva, la declaración de la empresa carece de sentido dada la nueva información sobre los problemas que surgen con el uso combinado de ddI y d4T. En consecuencia, la combinación de ddI y d4T no se considera “sumamente eficaz” y definitivamente no es “atención médica estándar”. Aunque tal vez sea cierto que los problemas con la combinación ddI/d4T no se conocieran con certeza para el momento en que diseñó el estudio, los investigadores de la empresa disponían de la información antes de describir los resultados de su nuevo estudio. Como mínimo deberían haber procedido con más cautela al promocionar estos nuevos datos. Para más información sobre los problemas asociados con la combinación ddI/d4T, lea el artículo: Nuevas preguntas sobre una antigua combinación.

El panorama general parece indicar que el FTC está mejor comprobado en el uso una vez diaria, y que tal vez retarde el desarrollo de resistencia respecto al 3TC (aunque los índices de fracaso de las combinaciones que incorporan el medicamento son los mismos que en la administración de 3TC). Hace falta llevar a cabo estudios más grandes o más prolongados para poder determinar si el FTC ofrece alguna ventaja práctica con respecto al 3TC. El que toda esta información, analizada en conjunto, justifique una posición especial para el FTC o la aceleración del acceso ampliado, es una decisión que recaerá en la FDA.

Conforme se publica PIP 35, Gilead Sciences (fabricante de tenofovir) anunció que había adquirido Triangle Pharmaceuticals (fabricante de FTC); Gilead anunció asimismo que tiene intenciones de crear una nueva formulación del tenofovir que incluye FTC y tenofovir en una misma pastilla.

Resumen de enfuvirtida

• La enfuvirtida es un medicamento inyectable contra el VIH, que probablemente será aprobado por la FDA en marzo de 2003 para personas que han desarrollado resistencia a múltiples medicamentos en otros tratamientos contra el VIH.
• Aparentemente no es peligroso, siendo su principal efecto secundario una serie de reacciones en el sitio de la inyección.
  La enfuvirtida parece ser efectiva y útil en personas para les han fracasado otras terapias, ofreciéndoles una nueva opción.
• Ya que se trata de una terapia inyectable, puede resultar difícil de usar y requiere que tanto los médicos como los pacientes reciban capacitación para administrar el medicamento a fin de sacar el máximo provecho y reducir al mínimo los efectos indeseables.

Resumen de atazanavir

• Este nuevo inhibidor de la proteasa, diseñado para tomarse una vez al día, probablemente será aprobado por la FDA a mediados de 2003. Hasta el momento parece ser al menos igual de potente que el nelfinavir cuando se usa en combinaciones parecidas.
• Parece tener un efecto mucho menor sobre los niveles de colesterol y triglicéridos que otros inhibidores de proteasa, lo cual probablemente reduce los riesgos de redistribución de grasa, problemas relacionados con el colesterol (incluyendo afecciones del hígado) que se han observado con otros medicamentos de esta clase.
• En la actualidad está disponible a través de un programa de acceso ampliado a cualquier persona que no haya tenido buenos resultados con otros inhibidores de proteasa o que esté experimentando efectos secundarios relacionados con el colesterol.

Resumen de atazanavir

• Este NRTI parece actuar de forma similar al 3TC (lamivudina, Epivir), pero requiere sólo una dosis al día y tal vez sea menos probable que induzca resistencia.
• Es necesario llevar a cabo más estudios para identificar el verdadero valor y el papel del FTC.

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