PI Perspective #34

Marzo de 2002     Ver PDF     En inglés

Actualización sobre terapias contra el VIH

Recientemente nos enteramos de buenas y malas noticias en materia de desarrollo de medicamentos contra el VIH. Primero, las buenas nuevas: la Administración de Fármacos y Alimentos (FDA) aprobó hace poco el tenofovir (Viread) para el tratamiento de la enfermedad por VIH. Ésta es una grata noticia para personas que requieren un medicamento nuevo para elaborar un régimen de segunda o tercera línea, y podría representar también una importante elección adicional para la terapia de primera línea. Además, se anunció la apertura de un muy esperado programa de acceso ampliado para el inhibidor de fusión T20 (pentafusida). La mala noticia es que, en su etapa inicial, el programa es tan reducido que sólo será capaz de proporcionar el medicamento a 168 personas en Estados Unidos. El alcance irá aumentando gradualmente a medida que se disponga de mayores cantidades de medicamento, aunque pasará mucho tiempo antes de que se extienda el programa de acceso ampliado.

Otra mala noticia que nos ha llegado es que se ha retrasado el programa de acceso ampliado para el atazanavir (Zrivada), un inhibidor de la proteasa que se administra una vez al día y que podría ofrecer importantes ventajas respecto a disminuir los efectos de distribución de grasa. A estas alturas no está del todo claro el motivo de la demora del programa, aunque la razón probable es que en uno de los estudios del medicamento se observó una elevación de los niveles de lactato (acidosis láctica); este efecto secundario suele estar asociado con medicamentos análogos de nucleósidos, que también se usaron en el estudio. Asimismo se han observado ciertos problemas del corazón que podrían ser indicio de toxicidad del medicamento, aunque la relación tampoco está clara.

El siguiente artículo presenta un panorama general de estos asuntos. También han hecho noticia la nueva formulación del d4T (estavudina, Zerit), la administración de una sola dosis diaria de indinavir (Crixivan), los resultados de un estudio sobre un nuevo medicamento no análogo de nucleósidos denominado TMC 125, y los sorprendentes hallazgos de un estudio sobre interrupciones estructuradas del tratamiento (STI, por sus iniciales en inglés).

El tenofovir: se aprueba un nuevo tipo
de medicamento contra el VIH
Recientemente la FDA aprobó el tenofovir, que se toma sólo una vez al día, para tratar la infección por VIH en combinación con otras terapias antivirales. El medicamento es un análogo de nucleótidos, una clase similar a los análogos de nucleósidos pero con ligeras diferencias. El tenofovir es el primer análogo de nucleótidos aprobado para el tratamiento del VIH. La aprobación se basó principalmente en los resultados de un estudio de 550 participantes que tomaron terapias contra el VIH durante al menos ocho semanas y tenían cargas virales de entre 400 y 10,000 copias.

Los voluntarios recibieron ya sea tenofovir o placebo en una proporción de 2 a 1; es decir, 368 personas recibieron tenofovir y 182 el placebo. Todas siguieron tomando sus regímenes existentes además del tenofovir o el placebo. Al principio del estudio, los voluntarios llevaban en promedio 5,4 años recibiendo una terapia contra el VIH, tenían una carga viral de aproximadamente 2,300 copias y recuentos medios de células CD4+ de 427. Entre las personas que tomaron tenofovir, la carga viral desde el principio del estudio hasta la semana 24 disminuyó en 0.59 unidades logarítmicas, como promedio; entre las personas que tomaron placebo, en cambio, no se observó prácticamente ningún cambio en la carga viral. Además, cerca del 45% y el 22% de los participantes tuvieron cargas virales inferiores a 400 y 50 copias, respectivamente, en comparación con los valores de 13% y 1% observados en las personas que tomaron el placebo. El tenofovir fue muy bien tolerado, y no mostró diferencias considerables en los efectos secundarios moderados o graves que se observaron en los dos grupos.

Aunque la reducción en los niveles de carga viral podría no parecer muy impresionante que digamos comparada con la que se ha observado en muchos estudios de inhibidores de la proteasa, este tipo de comparación se presta a malas interpretaciones. En los estudios sobre los inhibidores de la proteasa, los voluntarios estaban apenas comenzando el tratamiento por primera vez y, por lo tanto, tenían una probabilidad mucho mayor de mostrar grandes disminuciones de la carga viral. En contraste, el tenofovir se administró a personas para quienes sus regímenes ya estaban “fracasando”, muy probablemente debido al desarrollo de resistencia a sus medicamentos actuales.

Agregar un único medicamento nuevo a un régimen que está fracasando generalmente logra muy poco, aunque en este caso la adición del tenofovir produjo reducciones significativas de la carga viral. Esto parecería confirmar estudios de laboratorio que demostraron que el tenofovir conserva su actividad contra muchos virus que han desarrollado resistencia a medicamentos análogos de nucleósidos más antiguos. Por lo tanto, parece que el tenofovir es capaz de compensar gran parte del fracaso observado para los medicamentos de clases más antiguas.

Un beneficio adicional del tenofovir es que su toxicidad parece ser baja. Aunque se dispone sólo de datos limitados recopilados en un plazo relativamente corto, hasta ahora parece ser el medicamento contra el VIH que causa el mínimo de efectos secundarios. Todavía queda por determinarse si esto seguirá siendo válido con su uso a largo plazo.

Ya que los estudios iniciales del tenofovir se han centrado en personas para quienes estaban fracasando otras terapias—algo por lo que Gilead Sciences, el fabricante, debería ser felicitado—en la actualidad el medicamento se recomienda principalmente a esas personas. Sin embargo, esto no significa que el tenofovir no juegue ningún papel en personas que comienzan un tratamiento por primera vez. Para principios de 2002 se esperan los resultados de otro estudio sobre el tenofovir en personas que no han tomado terapias contra el VIH. Si estos datos son positivos y el tenofovir muestra efectos antivirales aún más potentes, como prevén algunos investigadores, surgirán preguntas sobre cuál es el momento óptimo para usar el medicamento. Tal vez algunos médicos prefieran usarlo inicialmente, gracias al retardo de la resistencia viral, baja toxicidad, facilidad de administración y alta potencia. Otros quizás decidan reservarlo para usos posteriores, aunque sea simplemente por el hecho de que pueden hacerlo sin temer la pérdida de su potencia del medicamento. Sólo el tiempo y la experiencia revelarán cuál de las dos estrategias es la mejor, de haberla.

El atazanavir: un nuevo inhibidor de la proteasa
Recientemente se presentaron los resultados de un estudio que comparó la administración de dos dosis de atazanavir (BMS-232632, Zrivada) con el uso de nelfinavir (Viracept). Ambos medicamentos son inhibidores de la proteasa. El estudio contó con 467 participantes cuya carga viral mediana se aproximaba a las 50,000 copias de ARN del VIH y que tenían recuentos de células CD4+ cercanos a 275.

Ninguno de los voluntarios había tomado terapia contra el VIH anteriormente, y todos recibieron nelfinavir (1,250 mg dos veces al día) o atazanavir (400 mg ó 600 mg una vez al día). Además, todos tomaban d4T (estavudina, Zerit) y 3TC (lamivudina, Epivir). Los resultados se indican a continuación.

No es de sorprender que las personas que tomaron nelfinavir fueron más propensas a desarrollar diarrea, un efecto secundario bien conocido de ese medicamento. Las personas que tomaron atazanavir tuvieron mayores probabilidades de experimentar dolores de cabeza, dolores abdominales y aumentos en los niveles de bilirrubina. Las personas que usaron la dosis más elevada de atazanavir tuvieron una mayor propensión de suspender el tratamiento debido a sus efectos secundarios.

En promedio, no se observó casi ningún cambio en los niveles de triglicéridos o colesterol entre las personas que tomaron atazanavir, mientras que las que recibieron nelfinavir presentaron aumentos significativos de estos indicadores de laboratorio. De vez en cuando, las variaciones de estos indicadores han estado asociadas con cambios en la forma corporal, una afección denominada lipodistrofia. Para más información sobre la lipodistrofia, llame a la línea gratuita de ayuda de Project Inform al 1-800-822-7422.

El hecho de que no afecte los niveles de triglicéridos y colesterol y de que pueda administrarse una vez al día hacen que el atazanavir ofrezca claras ventajas en comparación con los demás inhibidores de la proteasa. A partir de la primavera de 2002, un gran programa de acceso ampliado proporcionará el atazanavir en forma gratuita a personas para quienes hayan fracasado otras terapias. Manténgase en contacto con la línea gratuita de ayuda de Project Inform y su sitio web para averiguar cómo y cuándo puede inscribirse.

Resultados al cabo de 48 semanas: Atazanavir
	% con <400 copias ARN del VIH	% con <50 copias ARN del VIH	Disminución de los niveles de ARN del VIH
ATV (400mg) + d4T + 3TC	65	31	2.51 logs
ATV (600mg) + d4T + 3TC	62	36	2.58 logs
NFV + d4T + 3TC	59	38	2.31 logs
ATV = atazanavir; NFV = nelfinavir

¿Indinavir, solo o en combinación?
Los resultados del estudio danés BEST sugieren que la combinación de indinavir (Crixivan) con ritonavir en bajas dosis (Norvir) podría no tolerarse muy bien. Este estudio contó con la participación de 323 personas. En el momento de ingresar en el estudio, todos los participantes tomaban indinavir 800 mg tres veces al día además de otros dos medicamentos contra el VIH, y tenían cargas virales inferiores a las 500 copias. Los voluntarios siguieron tomando indinavir tres veces al día, o se cambiaron a la terapia con indinavir y ritonavir (800mg/100mg, ambos tomados dos veces al día) que agregaron a sus otras terapias contra el VIH.

Al cabo de 48 semanas, el 74% de las personas que siguieron tomando indinavir solo tenían cargas virales por debajo de 500 copias, en comparación con apenas el 58% de las personas que se cambiaron a la combinación de indinavir y ritonavir. Esta diferencia se debe casi totalmente a un aumento de los efectos secundarios experimentados por las personas que recibían indinavir y ritonavir. Más del doble de las personas que tomaban la terapia combinada tuvieron que interrumpirla o cambiar de tratamiento a causa de los efectos secundarios, en comparación con las que recibían el régimen de indinavir tres veces al día. Los efectos secundarios incluyeron trastornos estomacales, cálculos renales, sangre en la orina (hematuria) y elevaciones en los niveles de lípidos (indicadores de laboratorio para triglicéridos y colesterol).

Los resultados de este estudio difieren en cierta medida de la experiencia de muchos médicos, que han observado una buena tolerancia general de la combinación de indinavir y ritonavir; de hecho, muchos han adoptado la terapia combinada como método preferido para administrar indinavir.

TMC-125: un nuevo NNRTI
Los resultados preliminares muestran que el TMC-125, un nuevo inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI), muestra actividad potente contra el VIH. Anteriormente habíamos comunicado resultados sobre un medicamento relacionado, el TMC-120, que también había demostrado una potente actividad y aún se encuentra en desarrollo. En el estudio participaron 18 personas, ninguna de las cuales había tomado terapia contra el VIH anteriormente. Doce recibieron 900 mg de TMC-125 dos veces al día durante siete días, mientras que seis recibieron un placebo. Al cabo de siete días de terapia, las personas que tomaban TMC-125 mostraron una disminución media de la carga viral equivalente a unas 2 unidades logarítmicas (99%) y, en promedio, un aumento de 100 en el recuento de células CD4+.

Está proyectado realizar estudios más grandes con TMC-125 para principios de 2002, incluyendo un estudio para personas que han tomado las tres clases de medicamentos contra el VIH (inhibidores de la proteasa, NNRTI y medicamentos análogos de nucleósidos o NRTI). Entre otros medicamentos aprobados que pertenecen a la misma clase de NNRTI se encuentran la nevirapina (Viramune), la delavirdina (Rescriptor) y el efavirenz (Sustiva). Para obtener más información sobre estas clases de medicamentos, llame a Project Inform o visite el sitio web y busque el documento Estrategias de tratamiento contra el VIH.

La interrupción estructurada del
tratamiento y la terapia de tercera línea
Los resultados de un estudio llevado a cabo en Francia muestran que una interrupción estructurada del tratamiento (STI, por sus iniciales en inglés) podría beneficiar a las personas que sólo disponen de opciones terapéuticas limitadas. Los participantes de este estudio tenían que haber tomado previamente al menos dos NRTI, un NNRTI y dos inhibidores de proteasa. Tal como se esperaría, las 68 personas en el análisis preliminar se habían sometido a extensas terapias contra el VIH (en promedio, once medicamentos cada una), tenían una carga viral elevada (cerca de 160,000 copias) y recuentos bajos de células CD4+ (cerca de 30). Los voluntarios recibieron:

• tratamiento gigaHAART inmediato (de tres a cuatro NRTI, hidroxiurea, un NNRTI y ritonavir + amprenavir o ritonavir + lopinavir más un tercer inhibidor de la proteasa), o
• una interrupción de la terapia de ocho semanas de duración, seguida del tratamiento gigaHAART.

Al final de la STI de ocho semanas, se observó un leve aumento de la carga viral (0.2 unidades logarítmicas, o 1.6 veces) y una disminución de 10 células en los recuentos de células CD4+. Los investigadores examinaron las respuestas de carga viral después de que cada grupo completara sus 12 semanas de gigaHAART. Para el grupo que recibió terapia inmediata, estas respuestas se examinaron al cabo de las primeras doce semanas; para el grupo que realizó la STI, estas respuestas se evaluaron al cabo de 20 semanas de estudio, ya que las primeras ocho semanas incluyeron una interrupción de la terapia.

Se observó con algo de sorpresa que el régimen gigaHAART fue bastante bien tolerado en este estudio, aunque algunos participantes suspendieron la hidroxiurea y/o disminuyeron la dosis de ritonavir.

Resultados al cabo de 12 semanas de gigaHAART
	% descenso de 1 unidad logarítmica carga viral en al menos	% con <400 copias de ARN del VIH
Sólo GigaHAART	26%	15%
STI + gigaHAART	59%	35%

d4T (estavudina, Zerit): una nueva formulación
Por primera vez se presentaron resultados de una nueva formulación de d4T que se administra una vez al día, conocida con el nombre de d4T de liberación prolongada o d4T XR. Este estudio contó con la participación de 150 personas que nunca antes habían tomado terapias contra el VIH, que tenían cargas virales cercanas a las 50,000 copias y recuentos de células CD4+ próximos a 300. Los participantes tomaron ya sea d4T XR o el d4T normal junto con 3TC y efavirenz.

Se administraron las siguientes dosis de d4T XR: 100 mg una vez al día a personas que pesaban más de 60 kg (cerca de 130 libras), y 75 mg una vez al día a las que pesaban menos de 60 kg. El uso de d4T XR genera concentraciones pico inferiores y concentraciones valle superiores del medicamento, en comparación con el d4T normal.

La concentración pico es la cantidad máxima de un medicamento presente en la sangre poco después de que se toma una dosis. La concentración valle es la cantidad mínima de un medicamento presente en la sangre después de que se toma una dosis. La presencia de concentraciones pico más elevadas se asocia a veces con un mayor riesgo de efectos secundarios, mientras que la presencia de concentraciones pico más bajas está asociada con el desarrollo de resistencia a los medicamentos contra el VIH. Se parte de la suposición de que las concentraciones pico más bajas de un medicamento a veces logran disminuir los efectos secundarios y que, a concentraciones valle más elevadas, existe un menor riesgo de desarrollar resistencia al medicamento

Al final del estudio de 48 semanas no se observó prácticamente ninguna diferencia en las respuestas de los dos grupos; cerca del 50% de los participantes tuvieron cargas virales por debajo de 50 copias y un aumento de cerca de 200 en los recuentos de células CD4+. Aparentemente hubo un número ligeramente menor de personas que experimentaron neuropatía periférica (un hormigueo o adormecimiento en las extremidades, especialmente en los dedos de las manos y de los pies) entre las que tomaron d4T XR, aunque éstas presentaron un número levemente mayor de dolores de cabeza. Sólo con un estudio de mayor magnitud se podrá determinar a ciencia cierta el perfil de seguridad y la eficacia de la nueva formulación.

Historia de dos tragedias

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Acceso ampliado al T20