PI Perspective #33

Agosto de 2001     Ver PDF     En inglés

Nuevos descubrimientos en la investigación del VIH

En los últimos veinte años se ha presentado una enorme cantidad de descubrimientos en el campo de la investigación del VIH, tal vez sin paralelo en la historia de la exploración biomédica. Desde los primeros días de la epidemia, la comprensión del VIH y del sistema inmunológico por parte de los científicos ha avanzado a pasos agigantados. Sin embargo, los frutos de la investigación científica más básica no siempre son evidentes de inmediato. Indudablemente el proceso científico dista mucho de ser ideal en el traslado de la información adquirida en el laboratorio a su aplicación en la terapia y a un progreso en los cuidados que se prestan en el lecho del paciente. Sin embargo, ciertos avances básicos en la ciencia han redundado en una mejora enorme de la atención que se puede brindar a las personas con VIH. Este artículo ofrecerá una breve presentación global de unos cuantos descubrimientos importantes y arrojará luz sobre una nueva teoría que está emergiendo acerca del papel y las implicaciones del colesterol en la infección del VIH.

El descubrimiento del VIH como la causa del SIDA, ocurrido entre principios y mediados de los años 80, y la consiguiente capacidad para cultivar el virus en grandes cantidades en los laboratorios, rápidamente llevó a la prueba de anti cuerpos del VIH. La disponibilidad a gran escala de pruebas de VIH permitió a las personas saber si habían contraído el virus o no y a tomar acciones para fomentar la salud. La capacidad de producir el virus en el laboratorio también permitió el desarrollo de pruebas de exploración de los medicamentos, en las cuales las mezclas podían ser evaluadas rápidamente en un tubo de ensayo para verificar su actividad contra el virus.

Los investigadores se propusieron caracterizar la estructura de las enzimas claves en el proceso de reproducción del VIH. Uno de aquellos esfuerzos se centró en la enzima de la proteasa, que hace posible que las partículas recién formadas del virus, producidas por las células infectadas, se agrupen en un virus viable y contagioso. Una vez que se identificó la estructura de la enzima de la proteasa, los científicos emprendieron la búsqueda de mezclas que pudiesen bloquear la actividad de la proteasa. A mediados de los años 90, numerosas mezclas habían sido seleccionadas y habían seguido el proceso requerido para la experimentación y aprobación de medicamentos. El empleo de los inhibidores de proteasa revolucionó el tratamiento del VIH en los países desarrollados.

Un esfuerzo similar se está llevando a cabo, con menos éxito, para caracterizar la estructura de la enzima integrasa y descubir las terapias que podrían inhibir su actividad. La integrasa es importante para ayudarle al virus a integrarse en la maquinaria de las células inmunológicas, apropiándose de las funciones de las células y de cierta manera usándolas como una planta de producción de las partículas del VIH. El avance en este campo es lento y ha estado plagado de muchas desilusiones. En este momento un solo inhibidor de integrasa está siendo experimentado en seres humanos, y la mayoría de las compañías han abandonado sus esfuerzos en esta área. No obstante, tal vez algún día los inhibidores de integrasa se añadirán al arsenal de terapias contra el VIH.

El trabajo de laboratorio para comprender mejor el VIH y sus componentes ha llevado al desarrollo de una nueva clase de terapias llamadas inhibidores de fusión. El Penafuside (también llamado T20) es el que ha alcanzado un mayor grado de desarrollo. Este enfoque pretende interferir con una proteína en el VIH, llamada gp41, que es crucial para que el VIH se fusione con una célula.

A mediados de los 90 se realizó un descubrimiento importante acerca del papel de las proteínas en una variedad de células inmunológicas, llamadas proteínas transmembránicas G7. El VIH se adhiere a estas proteínas y las usa para introducirse en una célula. Existe una variedad de proteínas de este tipo, notablemente las llamadas CCR5 y CXCR4 (también conocidas como fusin.) Actualmente se están llevando a cabo esfuerzos para encontrar medicamentos que puedan adherirse a las CCR5 y CXCR4, colocando una especie de venda efectiva que bloquee la capacidad del VIH de infectar una célula.

La CCR5 y CXCR4 son llamadas moléculas de adhesión, porque se pegan o adhieren a partículas en la sangre y ayudan a transportar material a través de la membrana de la célula y hacia el mecanismo interior de ella. Sin embargo, el CCR5 y el CXCR4 son solamente dos de las muchas moléculas de adhesión que se encuentran en la superficie de la célula, y se ha demostrado que todas las moléculas de adhesión importantes tienen interacción con el VIH. Cuando las moléculas de adhesión se encuentran presentes en la superficie de la célula, el enlace del VIH con una célula pasa de un par de cientos a miles de virus enlazados a la célula. Estas moléculas no solamente incrementan la capacidad del VIH para fusionarse a la célula, sino que también aumentan la capacidad del VIH para infectar la célula y de hecho ayudan a transportar el virus al interior de la célula. Más aún, cuando el VIH está enlazado a una de estas moléculas, es mucho más difícil para el sistema inmunológico ubicarlo efectivamente y neutralizarlo o eliminarlo.

Además del papel que las moléculas de adhesión desempeñan para facilitar el enlace del VIH y la infección de las células, también tienen otro papel clave al permitir que las células infectadas liberen nuevo VIH. El virus tiene que introducirse en la célula para poder apropiarse de la maquinaria de ésta y reproducirse, pero también tiene que salir de ellas. Investigaciones realizadas por el doctor James Hildreth de la Universidad Johns Hopkins, y otros científicos, han mostrado que más del 90% de los brotes del VIH en las células ocurre en una región de la célula rica en moléculas de adhesión, que se han llamado balsas lípidas. Estas balsas lípidas también son importantes para el tráfico de colesterol y para transportar materiales dentro, fuera y a través de las células. Las balsas lípidas no sólo han demostrado ser importantes para el VIH, sino también para otros virus, tales como el de la gripe y el del sarampión, que selectivamente forman enlaces y brotes desde ellas. Comprender el papel de las balsas lípidas en el VIH podría tener implicaciones importantes para futuras direcciones en las terapias contra el SIDA.

El colesterol se encuentra en todos los tejidos, aceites, grasas, en la sangre, etc. Es un componente clave de las balsas lípidas. Hildreth y su equipo en la Escuela Médica de la Universidad John Hopkins realizaron una serie de experimentos para identificar el papel del colesterol y las balsas lípidas en la infección del VIH.

Utilizando una mezcla llamada beta-ciclodexin (BCD), Hildreth logró cambiar el nivel de colesterol en las células, eliminando alrededor del 90% del colesterol en el interior de una célula en un período de una hora. Después de llevar a cabo una serie de experimentos de laboratorio, el equipo de Hildreth descubrió lo siguiente:

• Al eliminar el colesterol de las células con BCD, la célula pasaba a ser resistente a la infección del VIH.
• Las células en las que se ha suprimido el colesterol, liberan unas partículas no contagiosas de VIH (aquellas en que se elimina el colesterol por medio del BCD producen menos de un 5% de VIH contagioso comparadas con aquellas en las que no se elimina el colesterol.) Cuando se les restituye el colesterol, reaparece la capacidad de contagio del virus que producen.
• Es interesante e importante constatar que el equipo de Hildreth utilizó el BCD para suprimir el colesterol del propio VIH. Cuando al VIH se le retiraba el colesterol, pasaba a ser inactivo y no contagioso. Cuando al virus se le restituía el colesterol, reaparecía su capacidad de contagio.

El trabajo de Hildreth resalta la importancia de las balsas lípidas y el colesterol en la infección del VIH y el brote de las células. La supresión del colesterol en las células infectadas con VIH resultó en la producción de virus no contagioso y la supresión del colesterol en el VIH dejaba inactivo el virus. La restitución del colesterol en las células o en el virus invertía por completo estas actividades. Hildreth concluyó que para que el VIH sea contagioso, es necesario que permanezcan intactas las balsas lípidas y el colesterol.

El equipo de Hildreth está particularmente interesado en aplicar estos descubrimientos a la invención de un microbicida tópico que podría ser útil en los esfuerzos para prevenir el VIH. Los microbicidas tópicos son generalmente cremas o gels que pueden ser usados como supositorios vaginales, que tal vez se podrían añadir incluso a los lubricantes. El objetivo es identificar un compuesto con actividad contra el VIH que podría inutilizar el virus y prevenir la transmisión sexual/vaginal del VIH. El equipo en la Universidad Johns Hopkins ha estado explorando el potencial del beta-ciclodexin como microbicida contra el VIH.

A diferencia del nonoxynol-9, un microbicida tópico que se ha estudiado abundantemente, el BCD no resulta tóxico para las células, en particular las células en la región vaginal (llamadas células epiteliales.) Estudios con animales sugieren que el nonoxynol-9 destruye totalmente las células epiteliales, que son importantes para proteger a las mujeres de las infecciones virales y de otros organismos que pueden traer complicaciones ginecológicas en las mujeres. En este mismo modelo, sin embargo, el BCD exhibió una toxicidad mínima para las células epiteliales e inhibió significativamente la transmisión e infección del VIH, ya fuese que se empleara simplemente para el tratamiento de las células vaginales o que fuese aplicado de manera intravaginal.

Si bien los enfoques que se centran en la supresión del colesterol podrían tener implicaciones importantes para la prevención, así como los microbicidas, también existen implicaciones potenciales para el tratamiento que tienen que ser exploradas exhaustivamente y ameritan investigación inmediata. El doctor Eric Freed de los Institutos Nacionales de Salud también ha realizado estudios de laboratorio con el BCD demostrando que la actividad del BCD contra el VIH depende de la dosis (es decir, mientras más alta sea la dosis, en mayor grado se inhibe la actividad contra el VIH) y además confirmando que el BCD no produce una toxicidad general en las células.El doctor Freed ha examinado un agente de reducción del colesterol que se encuentra fácilmente disponible, un inhibidor de estatin llamado simvastatin (Zocor). La investigación del doctor Freed sugiere que el simvastatin puede disminuir la replicación/producción del VIH y postula que el uso extendido de medicamentos para la inhibición del estatin en los tratamientos contra el colesterol elevado presenta la oportunidad de explorar si estos compuestos son útiles como agentes contra el VIH.

Descubrimientos científicos básicos acerca del sistema inmunológico y el VIH a menudo parecen esotéricos y lejanos del mundo real para las personas con VIH. Sin embargo, los descubrimientos que tienen lugar en el laboratorio y en el tubo de ensayo tienen grandes implicaciones potenciales para el futuro tratamiento y las futuras direcciones en la investigación. Uno de los mayores obstáculos en facilitar que los descubrimientos lleguen del laboratorio al lecho de la persona con VIH reside en las mismas estructuras de cómo la investigación se lleva a cabo y es financiada. Las propias infraestructuras que apoyas la ciencia en Estados Unidos resultan ser muchas veces los mayores obstáculos para el progreso. Esto no sólo constituye un problema para la investigación sobre el SIDA, sino también en todas las áreas de investigación sobre las enfermedades humanas. A medida que avanzamos en la tercera década del SIDA, es crucial que la comunidad y los estamentos científicos hagan una evaluación crítica de las áreas en las que ha habido éxito y en las que se han presentado fracasos y encuentren tanto la voluntad como el valor para luchar por reformas significativas que puedan acelerar el proceso hacia el descubrimiento de una cura.

Project Inform tiene información sobre una variedad de descubrimientos científicos básicos que están emergiendo. Para enterarse más, podría consultar los siguientes materiales de lectura, disponibles a través del portal de Internet de Project Inform y la línea telefónica de ayuda gratuita:

NOTA—Por el momento estos documentos están disponibles solo en inglés.

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