PI Perspective #33
Agosto de 2001 Ver PDF En
inglés
Control del nivel de medicamentos:
El siguiente adelanto en diagnósticos
El último par de años ha traído avances importantes
en el tratamiento y el cuidado de las personas con VIH. En muchas
de las primeras tentativas con las personas seropositivas al VIH
se evaluaron varios indicadores sanguíneos para determinar
si podían ser útiles para realizar un seguimiento
de la salud de personas con la enfermedad y si eran capaces de predecir
el riesgo de que se produjera un progreso en la infección.
Se llegó a la conclusión de que muchos indicadores
no eran útiles, entre ellos la beta-2 microglobulina, el
neopterin y el antígeno p24. Otros, por el contrario, han
pasado a ser parte rutinaria del cuidado estándar; entre
ellos se incluyen el recuento de células CD4+ y la observación
y prueba de resistencia de la carga viral (niveles de ARN VIH).
Muchos otros indicadores sanguíneos siguen siendo evaluados,
si bien es más probable que el próximo adelanto clave
provenga del campo de la farmacología y más específicamente
del control de medicamentos terapéuticos (TDM por sus siglas
en inglés.) La farmacología realiza el estudio de
cómo los medicamentos son absorbidos, cómo se descomponen
(metabolizan) y cómo son eliminados por el cuerpo. El TDM
hace un seguimiento del nivel de varios medicamentos en la corriente
sanguínea.
El objetivo del TDM es asegurarse de que existan unos niveles adecuados
de medicamentos en el organismo para bloquear de manera efectiva
la reproducción del VIH. El TDM requiere que se tome una
muestra de sangre para medir la cantidad de un medicamento específico
en la corriente sanguínea [de manera especial los inhibidores
de proteasa y/o los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa
inversa (NNRTI.) La mayoría de los expertos considera que
medir los niveles de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
inversa (NRTIs), como el AZT, resultaría de poco valor, ya
que estos medicamentos bloquean la reproducción del VIH en
el interior de la célula y los niveles que se encuentran
en la sangre no corresponden necesariamente con aquellos en el interior
de la célula.
El TDM puede ser particularmente útil para los inhibidores
de proteasa ya que los niveles presentes de medicamento pueden variar
enormemente entre distintos individuos debido a las diferencias
en el modo en que los diferentes organismos descomponen y usan estos
medicamentos. Asegurarse de que las personas permanezcan dentro
de la “franja terapéutica”—una franja dentro
de la cual sabemos que el medicamento funciona y que no está
causando efectos secundarios excesivos—puede aumentar significativamente
la probabilidad de una respuesta duradera al tiempo que disminuye
el riesgo de los efectos secundarios. El TDM hace posible que se
ajuste la dosis que corresponde a las necesidades de una persona
en particular. El peso corporal, el sexo de la persona, la etapa
en la infección del VIH, una coinfección con hepatitis
y la presencia de una disfunción en el hígado o en
el riñón, son todos elementos que podrían exigir
un ajuste de la dosis de un medicamento en una persona dada. En
la actualidad solo se asigna una dosis única que según
se calcula debería funcionar en la persona “promedio”.
Para algunas personas, esta dosis “promedio” puede resultar
excesiva, mientras que para otras es insuficiente.
La “franja terapéutica” puede ser diferente
para alguien que está tomando por primera vez una terapia
contra el VIH en comparación con alguien que previamente
ha tomado distintos medicamentos y podría haber desarrollado
un grado de resistencia a ellos. Podría ser necesario para
personas con virus resistentes a los medicamentos, llegar a unos
niveles más altos de medicamentos para poder “vencer”
al virus resistente. Esto se puede lograr ingiriendo unas dosis
más altas de un medicamento en particular o bien a través
de un medicamento “estimulador” como el ritonavir (Norvir.)
Existen todavía un par de escollos que deben ser sorteados,
antes de que el TDM pueda ser empleado como parte de una rutina
de cuidado. Un área de inquietud es la exactitud de los propios
exámenes.
Quizás el mayor obstáculo consista en determinar
el momento apropiado para sacar la muestra de sangre que se utiliza
para detectar los niveles de los medicamentos. Entre un grupo de
personas que estén tomando el mismo medicamento, cada cual
presentará patrones diferentes en cuanto a la manera en que
el medicamento es absorbido y eliminado por el organismo. El máximo
nivel del medicamento, o “Cmáx” como se le conoce
comúnmente, puede encontrarse en la sangre poco después
de que se tome una dosis del medicamento. Algunos investigadores
creen que mientras más alto sea el nivel del Cmáx,
más probable resulta que la persona experimente efectos secundarios.
Con el paso del tiempo, el nivel del medicamento disminuye gradualmente
hasta que en un momento dado llega a un nivel mínimo, llamado
“Cmín”. Cuando se llega a este nivel, debe tomarse
la siguiente dosis del medicamento para elevar su nivel en la sangre.
Si el Cmín cae por debajo de la cantidad necesaria para suprimir
totalmente la reproducción del VIH, aumenta el riesgo de
desarrollar una resistencia al medicamento. Mientras más
bajo sea el nivel de Cmín, más probable resulta que
se desarrolle una resistencia al medicamento.
En el caso de los medicamentos contra el VIH, el Cmín es
probablemente el factor más importante en el momento de evaluar
una respuesta contra el VIH, por lo cual las personas en tratamiento
deberían hacerse un examen de sangre inmediatamente antes
de la siguiente dosis programada. En la práctica, esto resulta
algo muy difícil. El escenario más probable es que
las personas se hagan el examen cuando puedan tener una cita en
el laboratorio o con su médico y esto no necesariamente ocurre
justamente antes de la siguiente dosis programada.
Los resultados preliminares del estudio ATHENA apoyan el uso del
TDM. Esta investigación incluyó 600 personas, la mitad
de las cuales no habían seguido anteriormente terapias contra
el VIH. La mitad de los participantes recibió TDM en adición
a los controles estándar (recuento de células CD4+,
carga viral, etc.) mientras que la otra mitad sólo recibió
el control estándar. Se han dado a conocer los resultados
solamente para las personas que no habían recibido antes
terapias contra el VIH y que empezaron el tratamiento ya fuese con
nelfinavir (Viracept) o indinavir (Crixivan.)
Los resultados para los participantes que empezaron con otras terapias
contra el VIH y para las personas que habían estado previamente
en terapias contra el VIH se harán públicos próximamente.
Cincuenta y cinco personas comenzaron con indinavir como su régimen
de primera línea, divididos en dos grupos más o menos
iguales entre aquellos que tomaron la dosis estándar de indinavir
(800 miligramos cada ocho horas) y los que tomaron una de dos combinaciones
de indinavir + ritonavir (ya fuese 800 miligramos de indinavir y
100 miligramos de ritonavir dos veces al día o bien 400 miligramos
de indinavir y 400 miligramos de ritonavir también dos veces
al día). Después de un año de seguimiento,
existía una tendencia que sugería que un grupo menor
de las personas que estaban recibiendo el TDM tuvieron que suspender
la terapia debido en especial a los efectos secundarios. Además,
un número significativamente mayor de personas que recibían
el TDM alcanzaron cargas virales por debajo de las 500 copias/mL
pasados doce meses del estudio.
Los resultados para el grupo que estaba tomando nelfinavir fueron
levemente diferentes. 92 personas tomaron nelfinavir como terapia
de primera línea en este estudio. Un número significativamente
menor de las personas que estaban recibiendo TDM suspendieron la
terapia, en comparación con el grupo que no estaba siguiendo
el TDM, pero esto se debió casi por completo al hecho de
que menos personas experimentaron fallas virológicas (repuntes
en la carga viral) y no debido a los efectos secundarios, como se
vio en las personas que estaban tomando indinavir. Como resultado,
pasados doce meses del estudio, un número significativamente
mayor de las personas que recibían TDM alcanzaron cargas
virales por debajo de las 500 copias/mL en comparación con
aquellos que no estaban recibiendo el TDM.
Próximamente aparecerá información adicional
sobre este estudio, incluyendo los resultados para las personas
que habían seguido previamente terapias contra el VIH, así
como información específica sobre la mayor o menor
probabilidad de que se requieran ajustes en las dosis dependiendo
del sexo de la persona, el peso u otros factores.
Niveles de medicamento en el interior de las células
Otro posible factor de complejidad en relación con
el TDM es el reciente hallazgo de niveles de inhibidores de proteasa
en el interior de las células, algo similar a lo que se había
observado con los NRTIs. Hasta la fecha, nadie ha demostrado una
conexión entre los niveles de inhibidores de proteasa en
el interior de las células y el efecto de los medicamentos
contra el VIH, pero en este momento se están realizando estudios
para examinar la cuestión. También se desconoce si
existe una conexión entre los niveles de inhibidores de proteasa
encontrados en la sangre y aquellos encontrados en el interior de
las células.
Las células humanas poseen ciertos genes llamados glicoproteínas-P
(P-gp) y Proteínas de Resistencia Multifármacos. Estos
genes controlan qué substancias, incluyendo los medicamentos,
pueden introducirse en las células y qué tan rápido
son expulsadas para proteger a las células de los efectos
tóxicos.
Todavía no está claro qué papel desempeñan
estos genes en la efectividad global de las terapias contra el VIH,
aunque se considera que constituyen un factor en qué tan
bien son absorbidos los medicamentos y qué tan eficientemente
llegan a ciertas partes del organismo, como el cerebro. Se sabe
que estos genes juegan un papel importante en la efecti vidad de
las terapias para otras enfermedades. Por ejemplo se ha mostrado
que una presencia alta de estos genes hace las células cancerosas
más resistentes a los medicamentos tradicionales.
Interacciones entre los medicamentos
Muchos medicamentos contra el VIH, así como las
terapias usadas para prevenir o tratar las infecciones oportunistas
son metabolizados en el cuerpo por las mismas enzimas. Esto significa
que existen muchas posibles interacciones entre los medicamentos.
Por consiguiente, es de gran importancia hablar de este asunto con
su médico o su farmacéutico, especialmente cuando
se están usando medicamentos para prevenir infecciones oportunistas.
Tanto su médico como su farmacéutico deben estar
al tanto de todas las medicinas que usted está tomando, incluyendo
las hierbas y las vitaminas que se venden sin prescripción
médica. Puede encontrar mayor información sobre las
interacciones entre los medicamentos en la línea telefónica
de ayuda gratuita de Project Inform (por el momento solo en inglés.)
Uno de los asuntos más discutidos durante el pasado par
de años acerca de las interacciones entre los medicamentos
ha sido el del uso de ritonavir para estimular los niveles de otros
inhibidores de proteasa. Esta práctica puede resultar en
dosis menos frecuentes y en una dosis diaria reducida. Esto se obtiene
de una de las siguientes dos maneras: A) El ritonavir puede aumentar
marcadamente el Cmáx (nivel máximo) de lopinavir y
saquinavir en la sangre sin cambiar significativamente la velocidad
con la que el otro medicamento es eliminado del organismo, o B)
el ritonavir puede aminorar la velocidad con la cual el indinavir
y el amprenavir son eliminados del organismo sin afectar significativamente
el Cmáx.
lopinavir o saquinavir tomados por separado
resultados cuando se toma el medicamento junto con ritonavir
indinavir, nelfinavir o amprenavir tomados
por separado
resultados cuando se toma el medicamento junto con ritonavir
Los resultados preliminares sugieren que el ritonavir puede impulsar
los niveles de dos inhibidores de proteasa simultáneamente,
lo cual indica que es posible que esto sea una estrategia útil
para una terapia de tercera línea.
Impulsar los niveles de los medicamentos, sin embargo, podría
hacer más arduo interpretar los resultados de la resistencia,
porque unos niveles más altos de medicamento podrían
“ganarle en potencia” a algunos de los virus resistentes
a los medicamentos.
En la actualidad, la mayor parte de las personas considera que
disminuir en cuatro veces la sensibilidad a un medicamento significa
una resistencia de bajo nivel mientras que una disminución
de diez veces o más significa una resistencia de nivel elevado.
Esto se considera generalmente aceptable porque los niveles de un
medicamento que se encuentran en la sangre son solo de cuatro a
ocho veces más altos de los que simplemente se necesitan
para impedir que el VIH se reproduzca. Sin embargo, el ritonavir
impulsa los niveles de medicamento en el caso de algunos inhibidores
de proteasa quince veces o más, de manera que estas reducciones
de cuatro a diez veces que se utilizan como indicadores en las pruebas
de resistencia pueden pasar a ser irrelevantes. En otras palabras,
es posible que usted pueda “ganarle en resistencia”
a algunos de los virus resistentes con el uso de ritonavir y de
algunos de estos inhibidores de proteasa, a pesar de que sus pruebas
de resistencia indiquen que usted podría ser resistente a
uno o más de estos medicamentos. Por consiguiente, podría
ser importante que su médico tenga en cuenta los niveles
de medicamento y los niveles de sensibilidad reducida hacia los
medicamentos al evaluar los resultados de las pruebas. Para mayor
información, ver la publicación de Project Inform,
Pruebas de resistencia de VIH.
Enlaces con las proteínas
Es bien sabido que los medicamentos contra el VIH se enlazan
con ciertas proteínas en el organismo, lo cual resulta en
la disminución de la actividad contra el VIH. En algunos
casos esto ha causado que se deje de desarrollar el medicamento
al haber perdido casi toda su actividad. Mientras más enlazado
esté un medicamento con estas proteínas, mayor será
la pérdida en la actividad contra el VIH.
La presencia de estas proteínas es:
- mayor en los individuos seropositivos al VIH que en los negativos,
- menor entre las personas con cirrosis (una enfermedad del hígado
causada por la pérdida de células hepáticas
en funcionamiento) mientras el hígado produce estas proteínas,
- mayor durantes los períodos de inflamación, y
- diferente entre los sexos y entre los grupos étnicos.
Lo que hace esto aún más confuso es que las pruebas
que miden los niveles de medicamento en la sangre no siempre reflejan
los efectos de los enlaces con las proteínas. Así
que una prueba de control de un medicamento terapéutico podría
indicar que existe un nivel adecuado del medicamento en la corriente
sanguínea cuando de hecho no todo el medicamento está
disponible para cumplir su función. Esta ha sido un área
de intenso debate entre las compañías farmacéuticas
que están desarrollando medicamentos porque se pueden obtener
resultados muy diferentes de la actividad contra el VIH dependiendo
de la cantidad de proteína que se utilice en sus experimentos
de laboratorio. A consecuencia de esto cada compañía
afirma que sus medicamentos, al menos en sus respectivos laboratorios,
son más activos contra el VIH que los de sus competidores.
Comentario
Existe una alta probabilidad de que futuros avances en
el campo de la farmacología resulten en beneficios significativos
para las personas seropositivas al optimizar las dosis de las terapias
contra el VIH al tiempo que se reducen los riesgos de algunos efectos
secundarios. Es posible que el TDM proporcione otra pieza útil
de información, junto con los recuentos de células
CD4+, la carga viral y las pruebas de resistencia, y que podría
ayudar a evaluar la efectividad de un régimen contra el VIH.
Sin embargo, quedan todavía numerosas cuestiones que deben
ser solucionadas antes de que esta prueba pueda ser usada como parte
del cuidado de rutina. Más aún, el nivel de beneficios
que proporcione el TDM debe ser sopesado con los costos y la complejidad
de realizar pruebas adicionales.
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