PI Perspective #29

Abril de 2000     Ver PDF     En inglés

Nuevos medicamentos en desarrollo

En el último ejemplar de PI Perspective #28, revisamos algunos de los nuevos medicamentos contra el VIH que se encuentran en este momento en desarrollo. Desde entonces, han surgido algunos obstáculos que demorarán este desarrollo, y en algunos casos hasta lo suspenderán. Sin embargo, otras terapias muestran desempeños promisorios y continúan rápidamente su paso a través del proceso de desarrollo.

Inhibidores de proteasa
Tipranavir
El tipranavir representa el primero de una nueva clase de inhibidores de proteasa (PI por su sigla en inglés). Lo que tiene este de diferente, es que por lo menos en los estudios de laboratorio, el medicamento actúa contra virus que son resistentes a otros inhibidores de proteasa. Todavía no se puede asegurar, que esto mismo sucederá en el uso humano.

Los primeros estudios con humanos mostraron que el medicamento reducía la carga viral y parecía funcionar bien cuando se combinaba con una pequeña dosis de ritonavir (Norvir), como suele suceder con los otros inhibidores de proteasa.

Un informe sobre un pequeño e incompleto estudio sobre el tipranavir en personas que eran resistentes a otro inhibidores de proteasa fue enviado, pero no aprobado para presentación, a la reciente Conferencia sobre Retrovirus Humanos. Pharmacia & Upjohn que eran los patrocinadores del medicamento en ese momento, alegaron que el medicamento estaba desempeñándose bien en el estudio. Al poco tiempo de la conferencia, los derechos para desarrollar y mercadear el tipranavir fueron vendidos a Boehringer Ingelheim. No está claro si esta venta afectará el ritmo en el que se venía desarrollando el medicamento.

Parece alentadora la dosificación una vez al día de los inhibidores de proteasa
Los estudios iniciales reportan que la dosificación una vez al día del inhibidor de proteasa, BMS 232632, muestra una potencia alentadora. Los participantes tomaron 200mg, 400mg ó 500mg de BMS 232632, una vez al día o la dosis estándar de tres veces al día de nelfinavir. Cerca del 60% de los participantes lograron cargas virales por debajo de las 400 copias del ARN VIH y de estos, un 40% por debajo de las 50 copias, a las 16 semanas de iniciarse el estudio.

Los efectos secundarios más comunes del BMS 232632 fueron diarrea de leve a moderada y niveles elevados de bilirrubina (un indicador de la función del hígado), especialmente entre los que usaron las dosis más altas. Los niveles de bilirrubina se normalizaron después de suspender el medicamento o de reducir la dosis a la más baja empleada en el estudio.

Los inhibidores de proteasa administrados una vez al día pueden ser un avance significativo en la ayuda a la adherencia a la terapia (cumplimiento de las instrucciones sobre cómo debe ser tomado el medicamento). También podría disminuir la fatiga del tratamiento. Todavía está por verse cómo será el desempeño del medicamento en las personas que han desarrollado resistencia a otros inhibidores de proteasa, ya que los resultados de laboratorio sobre este respecto han sido un poco contradictorios. Además, resulta bastante peculiar que no se haya observado ninguna diferencia entre las tres dosis utilizadas en el estudio actual, planteando interrogantes sobre qué porción de la respuesta se debe al azar o al reducido número de personas estudiadas. Esto tiene la posibilidad de demorar el desarrollo del medicamento debido a la dificultad de escoger la dosis apropiada.

NNRTI
La emivirina interactúa con el nelfinavir
Un estudio reciente reveló una interacción significativa entre el nelfinavir (Viracept) Y EL NNRTI experimental emivirina (Coactinon, antes MKC-442). Un estudio inicial sugirió que la emivirina disminuía los niveles en sangre del nelfinavir por cerca de un 30%. Un nuevo estudio sugiere que la interacción es aún mayor.

Este estudio evaluó a la emivirina añadida al d4T + 3TC + nelfinavir para ver si los cuatro medicamentos podrían producir un control mejor y a más largo plazo del VIH. El grado exacto de interacción entre la emivirina y el nelfinavir todavía se desconoce, pero se cree que reduce los niveles del nelfinavir por más de la mitad. En consecuencia, es probable que el nelfinavir haga una muy baja contribución, si es que alguna, a la actividad que tiene esta combinación contra el VIH.

Triangle Pharmaceuticals, que fueron quienes desarrollaron la emivirina, esperaban solicitar al aprobación para finales de 1999, pero esto ha sido postergado mientras que la compañía reconsidera el papel que juega la emivirina en un régimen múltiple de medicamentos. No es probable que la emivirina vaya a ser combinada con un solo inhibidor de proteasa, ya que es probable que disminuya hasta cierto punto los niveles en sangre del mismo. Sin embargo, podría ser posible usar emivirina con dos inhibidores de proteasa, si uno de ellos es el ritonavir (Norvir), ya que este compensaría el problema creado por la emivirina. La compañía esta explorando ahora esta posibilidad, aunque no está claro si va a ofrecer una solución práctica.

NRTI
La lodenosina (FddA) y los efectos secundarios en el hígado
Uno de los obstáculos más serios ha sido el surgimiento de efectos secundarios serios en el hígado, relacionados con el nuevo NRTI, lodenosina (FddA). Los resultados iniciales de un estudio que comparó tres dosis diferentes de lodenosina mostraron una potente actividad contra el VIH. Este estudio comparó la lodenosina (100mg, 200mg y 300mg, todos tomados dos veces al día) + d4T (staduvina, Zerit) + indinavir (Crixivan) a un régimen estándar de 3TC (lamivudina, Epivir) + d4T + indinavir.

Después de doce semanas, algunos de los participantes que tomaron lodenosina desarrollaron problemas hepáticos que les puso la vida en peligro. Cuatro murieron de insuficiencia hepática y otros fueron hospitalizados. El estudio fue suspendido temporalmente mientras que la compañía estudia la causa de estos efectos secundarios. Considerando la severidad del problema, es muy probable que se suspenda del todo el desarrollo de este medicamento.

Resultados iniciales del dOTC
Los resultados iniciales de un pequeño estudio sobre el nuevo medicamento nucleósido análogo de Biochem Pharma, dOTC, se ven bastante promisorios. El estudio comparó seis dosis diferentes: 200mg, 300mg y 400mg tomadas dos veces al día y 400mg, 600mg y 800mg, tomadas una vez al día.

Los participantes no habían tomado anteriormente terapia contra el VIH y tenían en promedio una carga viral cercana a las 40,000 copias del ARN VIH y recuentos de CD4+ cercanos a las 400 células. Después de ocho días de tomar dOTC solo, entre el 53 y el 100%, dependiendo de la dosis, o bien habían disminuido su carga viral por lo menos 1 log (10 veces la cantidad inicial) o tenían una carga viral por debajo de las 400 copias. Esto sugiere que el dOTC puede ser inusualmente potente para un medicamento de esta clase.

Sin embargo, el desarrollo del dOTC fue demorado recientemente debido a la muerte en monos a quienes se les suministró el medicamento durante un período de tres meses. Algunos desarrollaron hinchazones severas y murieron al poco tiempo después. Es posible que esto solo se dé en los monos, puesto que a las ratas se les dio el medicamento durante seis meses sin que se desarrollaran efectos secundarios. Por otro lado, la información sobre los monos puede predecir mejor lo que podría ocurrir con los humanos. Biochem Pharma está iniciando estudios con una versión ligeramente diferente, la cual es probable que no tenga estos efectos secundarios.

Resultados iniciales del DAPD
Los resultados iniciales de un pequeño estudio sobre un nuevo medicamento nucleósido análogo, el DAPD de Triangle Pharmaceuticals mostraron una potencia antiviral bastante promisoria. El estudio que todavía está en curso compara cuatro dosis diferentes, cada una tomada dos veces al día: 25mg, 100mg, 200mg y 300mg.

Los participantes no habían tomado anteriormente terapia contra el VIH y tenían en promedio una carga viral de 10,000 copias del ARN VIH y recuentos de CD4+ de entre 300 y 400 células en el momento de iniciar el estudio. Después de dos semanas de tomar DAPD solo, las personas que tomaban la dosis más alta tuvieron la mejor respuesta (cerca de 1.5 log , es decir una reducción de 32 veces la cantidad inicial). Próximamente se estudiarán dosificaciones más altas, incluyendo las que se toman una vez al día.

NtRTI
Tenofovir
Otro medicamento que está mostrando una buena potencia contra el VIH es el tenofovir (PMPA), el cuál es un nucleótido análogo inhibidor de transcriptasa reversa. Los resultados de un estudio que utilizó tenofovir fueron presentados recientemente como parte de un esfuerzo de “intensificación de tratamiento”. Esto se refiere al efecto de añadir una terapia contra el VIH adicional a un régimen, cuando la carga viral comienza a ascender de nuevo, después de un período inicial de reducción.

El estudio incluyó a 189 personas con una carga viral promedio de alrededor de 5,000 copias del ARN VIH y recuentos de CD4+ cercano a las 370 células. Los participantes recibieron 75mg, 150mg, 300mg o un placebo, todos dosificados una vez al día además de su terapia corriente. (Después de 24 semanas, los participantes que recibieron el placebo tuvieron acceso al tenofovir).

Luego de 24 semanas, cerca del 25% de los que tomaron el tenofovir lograron cargas virales por debajo de 400 copias del ARN VIH (15% menos de 50). Ninguna diferencia se presentó entre los distintos grupos de dosis.

Los resultados son un poco decepcionantes puesto que la carga viral en el momento de ingresar al estudio era muy baja. Un estudio anterior había mostrado una mejor potencia. Es posible que el tenofovoir no haya sido utilizado óptimamente en este estudio, puesto que los participantes tuvieron cargas virales aumentadas con sus terapias corrientes. Es probable que ya hubiera ocurrido alguna resistencia al medicamento y que el tenofovir simplemente hubiera sido añadido a un régimen que ya estaba fallando. En el lado positivo, ninguno de los participantes mostró tener problemas de riñón, el cual suele ser un efecto secundario del medicamento adefovir, el cual está relacionado químicamente con el tenofovir.

Inhibidores de fusión
Resultados iniciales sobre el T20
Los resultados de un estudio sobre el pentafuside (T20), que pertenece a una nueva clase de medicamentos denominados inhibidores de fusión, confirma que este actúa contra los virus resistentes a los inhibidores de proteasa. Para este estudio se reclutaron a setenta y una personas que habían tomado antes inhibidores de proteasa. Los participantes tenían en promedio una carga viral de 80,000 copias del ARN VIH y recuentos de CD4+ alrededor de 70 células. Los participantes podían añadir pentafuside (50mg inyectados debajo de la piel, dos veces al día) a cualquier terapia combinada.

Después de 16 semanas, cerca del 33% tenía cargas virales por debajo de 400 copias del ARN VIH (cerca del 20% por debajo de 50). Los voluntarios habían sido ya tratados con la mayoría de las terapias disponibles. Como tal, el pentafuside fue tal vez el único medicamento que actuó dentro de esta terapia. Es probable que si el pentafuside fuera combinado con otro nuevo medicamento, se hubiera logrado una respuesta contra el VIH de mucha mayor magnitud.

Comentario
Esperemos que algunos de los problemas de seguridad de estos nuevos medicamentos sean resueltos para que puedan ser utilizados en un futuro próximo. Las personas que hayan agotado sus opciones de tratamiento necesitan medicamentos nuevos que sean potentes, especialmente contra las cepas de virus que hayan desarrollado resistencia contra los medicamentos existentes.

Desafortunadamente, estos obstáculos muestran algunas de las dificultades para desarrollar medicamentos, ya que los estudios en animales muchas veces no predicen lo que puede suceder en los humanos. Lo que se necesita urgentemente son estudios sobre combinaciones de nuevas terapias que están en desarrollo, para las personas que requieran terapias de tercera línea. Project Inform ha venido colaborando con la Coalition for Salvage Therapy para abogar por dichos estudios.

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