PI Perspective #27
Abril de 1999 En
inglés
Últimas noticias sobre las terapias antivirales
de alta potencia “HAART”
La Sexta Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas,
llevada a cabo en Chicago del 31 de enero al 4 de febrero del presente
año, presentó un paquete variado de nueva información
sobre el tratamiento de la enfermedad del VIH. Dependiendo de cada
necesidad en particular, la conferencia presentó informes
alentadores al ofrecer una variedad de tratamientos potencialmente
mejores en su uso como terapia de primera línea (utilizadas
como terapia inicial contra el VIH), o desalentadores en cuanto
a las pocas posibilidades para las personas que ya han agotado las
opciones de terapia disponibles en la actualidad. Si es que hubo
alguna conclusión que pudiera ser aplicable para todo el
mundo, sería que el mejor uso posible de las terapias disponibles
actualmente sigue siendo el mayor reto para cada persona infectada
con el VIH.
¿Alguna opción para la terapia de “tercera
línea”?
Tal vez una de las pocas buenas noticias sobre la terapia
contra el VIH para las personas que ya no responden, o que han desarrollado
resistencia, a los medicamentos actuales fue la que mostró
un pequeño estudio sobre un medicamento. El estudio inicial,
con una escala de dosis diferentes del nuevo inhibidor de fusión
T20 (pentafuside), observó el desempeño del medicamento
dentro de una de las poblaciones de pacientes más difíciles
que se haya alguna vez presentado para un estudio. Los participantes
en este estudio habían utilizado anteriormente un promedio
de nueve medicamentos, incluyendo tres inhibidores de proteasa.
A pesar del alto nivel de resistencia a los tratamientos que se
habían utilizado con anterioridad, las personas que utilizaron
el T20 mostraron al menos una disminución significativa del
VIH, aun cuando hubiera sido utilizado sin ninguna otra combinación.
Naturalmente, se presentaron también serias limitaciones
en cuanto a estos resultados y nadie sugiere que se tome el medicamento
solo (sin combinación).
El siguiente vislumbre de esperanza para las personas que están
perdiendo su capacidad de respuesta a las terapias actuales se dio
en forma sorprendente en un estudio francés. El estudio sugirió
que el nuevo inhibidor de proteasa “amprenavir” puede
funcionar mejor que otros inhibidores de proteasa en las personas
que previamente han desarrollado una resistencia a otro medicamento
de esta clase. Sin embargo, la utilidad de este descubrimiento puede
estar limitada solamente a aquellas personas que han desarrollado
resistencia a un solo inhibidor de proteasa anterior. La información
sobre el desempeño de las personas que ya no respondían
a una variedad de inhibidores de proteasa no fue tan alentadora.
En el recuadro “Programas de acceso expandido” se encuentra
más información sobre el amprenavir.
La mayoría de las otras noticias para las personas en terapias
de tercera línea (aquellas a quienes les han fallado dos
o más combinaciones de medicamentos) estuvieron centradas
en el uso de un gran número de medicamentos. Mientras que
las terapias antivirales típicas utilizan 3 o máximo
4 medicamentos, los nuevos regímenes de tercera línea
llegan a utilizar entre 5 y 9 medicamentos. Aunque algunos pequeños
estudios utilizando esta metodología reportaron algunos resultados
alentadores, muchos investigadores continúan escépticos
sobre la tolerancia a largo plazo y el cumplimiento de los requisitos
extremadamente complejos que requieren estos medicamentos. Sin embargo,
es bueno saber que algo parece funcionar.
Más allá de estos escasos ejemplos, las esperanzas
para las personas que han utilizado un buen número de terapias
contra el VIH se basan en pequeños estudios aislados sobre
nuevos medicamentos en sus etapas de desarrollo más tempranas,
sobre todo de nuevos inhibidores de proteasa y no-nucleósidos
inhibidores de transcriptasa reversa. Los patrocinadores de estos
medicamentos experimentales a menudo abrigan la esperanza de que
permanezcan activos a pesar de haberse desarrollado resistencia
a medicamentos de la misma clase. Sin embargo, la historia indica
que esto es fácil de decir durante las primeras etapas del
desarrollo del medicamento y mucho más difícil de
probar en las aplicaciones clínicas posteriores.
Terapia inicial (de primera línea) de
reserva de una clase de medicamento
Para las personas que recién empiezan su terapia,
el panorama resulta un poco mejor. Aún existe mucho debate
en cuanto a los diversos regímenes de tratamiento en los
que se reserva (o ahorra) un inhibidor de proteasa, y de los más
nuevos, en los que se reserva un no-nucleósido inhibidor
de transcriptasa reversa (NNRTI por sus siglas en inglés).
En general, el objetivo de estos regímenes en los que se
reserva una clase de medicamento, es “reservar” o “ahorrar”
una o más clases de medicamentos antivirales para ser utilizadas
más tarde, con la esperanza de demorar los efectos secundarios
y lograr un período más largo de tratamiento efectivo.
El primer tratamiento en el que se reservó un inhibidor de
proteasa se describió hace casi dos años durante la
conferencia de Vancouver. Un estudio sobre el nevirapine (Viramune)
más dos de los antiguos nucleósidos, AZT (Zidovudine,
Retrovir) y ddI (didanosine, Videx), pareció disminuir, durante
aproximadamente un año, el virus por debajo del límite
de detección de las pruebas más sensibles del ARN
VIH. Aunque este estudio inicial utilizó una combinación
ideal, demostró claramente que las combinaciones de tres
drogas, sin incluir un inhibidor de proteasa, podían ser
efectivas, al menos para muchas de las personas que estaban comenzando
su terapia. Este concepto fue reforzado por los informes presentados
durante el siguiente año sobre un estudio todavía
en curso sobre el efavirenz (Sustiva) más dos nucleósidos
(AZT y 3TC). Después de 48 semanas, esta combinación
parece ahora equivaler en potencia a la combinación típica
de tres medicamentos incluyendo un inhibidor de proteasa.
Este año, los estudios adicionales sobre las combinaciones
de tres drogas que incluyen el nevirapine (Rescriptor) parece confirmar
esta hipótesis. Sin embargo, debido a diferencias en cuanto
a cómo fueron realizados y analizados los estudios, en la
actualidad aún no es posible establecer si un NNRTI en particular
constituye una mejor base de combinación que otro. Más
importante aún es el hecho de que cada uno de los 3 NNRTI
difiere en cuanto a sus efectos secundarios, la interacción
con otros medicamentos y el costo, lo que indica que la elección
de uno en particular va a ser siempre una elección individual.
¿Por qué habría de querer alguien utilizar
una combinación de NNRTI en vez de una que incluya un inhibidor
de proteasa? Los proponentes de esta estrategia esperan resolver
tres problemas. El primero es que los NNRTI son una clase de medicamentos
generalmente más fáciles de utilizar que los inhibidores
de proteasa, haciendo que el cumplimiento de la terapia sea más
fácil y más probable. El segundo, es que cada vez
hay más preocupación sobre los efectos secundarios
a largo plazo asociados con el uso de los inhibidores de proteasa,
tales como la forma en que se redistribuye la grasa corporal. Si
estos problemas son verdaderamente causados por los inhibidores
de proteasa, entonces tiene sentido buscar una alternativa de tratamiento,
para así poder demorar los efectos secundarios respectivos.
El tercero sería que al conservar estos medicamentos más
potentes (los inhibidores de proteasa) para un uso posterior, se
puede ofrecer una mejor estrategia de tratamiento a largo plazo,
permitiendo que las personas se beneficien totalmente de los otros
medicamentos antes de pasarse a un inhibidor de proteasa.
Sin embargo, no todo el mundo está de acuerdo en que comenzar
un tratamiento con una combinación basada en los NNRTI sea
lo más adecuado, aunque parezca funcionar bien. Las críticas
señalan que solamente las combinaciones que incluyen un inhibidor
de proteasa han demostrado una disminución del virus en un
plazo tan largo como 3 años o más, mientras que estos
tratamientos nuevos sólo han sido experimentados durante
1 año. Otra preocupación es que al usar los NNRTI
como terapia de primera línea es probable que se elimine
la totalidad de esta clase de medicamentos para su uso más
tarde en el curso de la infección. Esto es especialmente
preocupante si la persona debe utilizar una terapia de tercera línea,
después de que los inhibidores de proteasa hayan comenzado
a fallar. Para las personas en este extremo del espectro de tratamientos,
a menudo lo único que funciona es una combinación
de muchos medicamentos, incluyendo el uso inicial de la clase de
los NNRTI. Si los NNRTI son utilizados en las etapas tempranas (hasta
el punto en que llegan a fallar), no existen otras alternativas
donde buscar una terapia de tercera línea. Por consiguiente,
muchos médicos e investigadores opinan que es mejor reservar
la clase de NNRTI para uso posterior. Los argumentos de cada una
de las partes de este debate parecen tener razón.
Así es que si utilizar una combinación de NNRTI para
“reservar” los inhibidores de proteasa y dejarlos para
luego no parece ser la estrategia más sabia, ¿qué
se dice entonces de aquellas estrategias que prescinden tanto de
los inhibidores de proteasa como de los NNRTI, dejándolos
para más tarde? ¿Si prescindir de una clase de medicamentos
tiene sus ventajas, por qué no prescindir de dos clases?
Ya existen varios estudios para probar estas hipótesis. Estos
regímenes que reservan los inhibidores de proteasa y los
NNRTI , emplean terapias de 3 medicamentos conformados en su totalidad
por nucleósidos análogos (NRTI por sus siglas en inglés),
o 2 NRTIs más hidroxiurea. Algunos de estos estudios han
mostrado logros apreciables en cuanto a la reducción del
virus por debajo de los niveles de detección en la mayoría
de los usuarios. Sin embargo, ninguno ha dado informes sobre períodos
superiores a las 24 semanas. Si este tipo de régimen puede
efectivamente mantener los niveles del virus por debajo del nivel
de detección durante un año o más, podría
convertirse en una opción importante en el intento por lograr
los periodos de éxito de mayor duración posible en
el tratamiento con los medicamentos disponibles.
Por supuesto, ninguna estrategia satisface a todo el mundo. Existe
todavía un grupo más de investigadores que se pregunta
si la mejor estrategia general sería combinar las tres clases
actuales de medicamentos en una sola mezcla de alta potencia. Teóricamente,
los argumentos sugieren que esta estrategia puede conducir a la
mejor y más prolongada disminución del VIH. Pero cuando
un régimen de estas características llega a fallar,
se corre el riesgo de agotar todas las tres clases de medicamentos
simultáneamente.
Cualquiera que sea la respuesta, el mensaje general parece ser
que ahora existen varias estrategias viables para comenzar una terapia
de primera línea. Cada una tiene sus ventajas y desventajas
teóricas, pero no hay estudios de larga duración que
nos informen cuál es la mejor estrategia posible en el largo
plazo.
Cómo afrontar la terapia a largo plazo
Muchos pacientes y médicos tenían grandes
expectativas de que la conferencia de Chicago suministrara un mayor
entendimiento sobre los problemas que las personas deben afrontar
con los efectos secundarios que presentan los medicamentos de una
combinación para una terapia agresiva. Ha aumentado mucho
la preocupación sobre un tipo de efecto secundario al cual
se le ha denominado en términos generales como “complicaciones
metabólicas” de la terapia. La complicación
que más intensamente se ha discutido es el síndrome
de efectos algunas veces denominados como lipodistrofia, y que consiste
en una perturbación de la forma en que el organismo procesa
la grasa. Dentro de los efectos de la distrofia se incluyen los
efectos físicos más obvios como la acumulación
de grasa dura en la parte superior de la columna vertebral (joroba
de búfalo), o la pérdida de grasa o desgaste en la
cara y las extremidades, o la acumulación de grasa en el
abdomen (panza de proteasa, aunque puede no estar estrictamente
relacionada con los inhibidores de proteasa), y el crecimiento de
los senos tanto en mujeres como en hombres.
Los fenómenos relacionados que han sido detectados en el
laboratorio incluyen los niveles elevados de colesterol y triglicéridos,
la resistencia a la insulina y la diabetes.
A pesar de haberse hecho un simposio completo sobre este problema,
la mayoría de las personas regresó de Chicago desilusionada
por la poca información ofrecida. En su mayor parte, las
presentaciones se limitaron a actualizaciones y repeticiones de
los informes que ya habían sido presentados en el verano
pasado en Ginebra. Aún no existe un consenso general sobre
las causas o el mecanismo que causa estos problemas, y no hay un
acuerdo sobre la frecuencia con la que ocurren.
Igualmente, se ofreció muy poca información de tratamiento.
Unos pocos estudios pequeños sugirieron que podría
servir cambiarse de un tratamiento con inhibidores de proteasa a
uno con NNRTI, pero la información fue escasa y promovida
en exceso. La gran demora en tratar estas preocupaciones resalta
un posible problema relacionado con la generalidad de los medicamentos
aprobados en la actualidad, y es que nadie se ha responsabilizado
de rastrear las consecuencias imprevistas de algunos efectos secundarios.
Tal vez la única nota positiva a este respecto surgió
de un estudio preliminar de los Laboratorios Glaxo/Wellcome. Sus
informes iniciales parecieron inculpar al mecanismo de algunos,
aunque no todos, los inhibidores de proteasa. Si su información
es correcta, y solamente si esto es así, se sugiere que el
inhibidor de proteasa que ellos producen, el amprenavir (Agenerase),
podría no producir lipodistrofia. Pero el inconveniente principal
es que es demasiado pronto para probar la veracidad de esto y es
muy fácil cuestionar su objetividad hasta que haya una mayor
información disponible. Sin embargo, algunas indicaciones
en la información inicial parecen confirmar que existen ciertas
diferencias en este medicamento. Sólo el tiempo lo dirá.
También se presentó mucha polémica sobre otro
aspecto de la terapia a largo plazo, y es cómo sacar del
todo a las personas de una terapia. La razón para tratar
este tema es muy clara: es muy improbable que las personas se puedan
mantener en una de las terapias actuales de por vida. Fuera de la
acumulación de efectos secundarios, existe una gran preocupación
general por el cumplimiento cabal de la terapia, ya que muchas personas
opinan que podrían hacerlo durante algunos años pero
son más pesimistas en cuanto a poder permanecer “en
el programa” durante todas sus vidas.
Además, se están llevando a cabo otras dos discusiones
diferentes sobre la eventualidad de “salirse de la terapia.”
Desafortunadamente, las publicaciones de los medios de comunicación
han aglutinado los dos aspectos en uno solo, cuando de hecho existen
dos teorías completamente distintas que se aplican a dos
grupos distintos de pacientes. Para una discusión más
a fondo sobre la terapia pulsada y la terapia de interrupciones
estratégicas, ver el documento Terapia pulsada y tratamiento
con interrupciones estructuradas.
Otra preocupación más con respecto a la terapia a
largo plazo es sobre cuánto tiempo más va a seguir
funcionando, aun bajo las mejores circunstancias. Una nota positiva
al respecto surgió de los informes recientes sobre un estudio
inicial del indinavir (Crixivan). Después de tres años,
cerca de dos tercios de los participantes en el estudio han podido
mantenerse en la terapia y conservar sus cargas virales por debajo
del nivel de detección. Aunque la yoría de los investigadores
consideraron esto como excelentes noticias, uno de los grandes medios
de comunicación prefirió considerarlo como un fracaso,
puesto que a la tercera parte de los participantes les había
fallado la terapia. Ciertamente el vaso está a más
que a medio llenar, así es que el pesimismo de los medios
resultó sorprendente. Es muy improbable que alguno de los
investigadores actuales hubiera tenido la suficiente confianza como
para predecir un éxito continuo durante tres años
para las dos terceras partes de las personas que utilizan los nuevos
medicamentos. Por lo visto, los medios de comunicación estaban
esperando un éxito del 100%.
Quizás el hallazgo más alentador de todos fue el
de que a pesar de que a algunas personas les estaba “fallando”
la terapia, lo cual se define hoy en día como la presencia
de cargas virales detectables, éstas continuaban clínicamente
bien. De hecho, muchas de las personas a quienes les estaba “fallando”
el medicamento de acuerdo a las mediciones de su carga viral vieron
continuar subiendo sus recuentos de CD4+ durante mucho tiempo después.
No está aún claro si esto es una propiedad única
de los inhibidores de proteasa o una indicación sobre nuestra
definición actual de “falla”. Posiblemente algo
de las dos.
Una nota final y realista sobre la terapia a largo plazo fue la
muy discutida (aunque todavía anecdótica) observación
de que la tasa de nuevas infecciones oportunistas está creciendo,
y todo parece indicar que lo mismo está sucediendo con la
tasa de mortalidad. Todavía esta tendencia no se ha visto
reflejada en las cifras oficiales, pero éstas suelen ir atrasadas
por lo menos un año.
Impacto de las estrategias de tratamiento
El grado de conocimiento actual sobre el tratamiento del
VIH, tal como fue presentado en la Sexta Conferencia sobre Retrovirus
e Infecciones Oportunistas, planteó otros interrogantes sobre
la estrategia de tratamiento, pero hizo poco o nada por resolverlos.
Las personas que recién comienzan terapia por primera vez,
claramente tienen el mayor número de opciones que alguna
vez hayan estado disponibles. Sin embargo, la elección del
tratamiento que se haga en ese momento va a afectar a la segunda
y tercera líneas de tratamiento.
El dilema más obvio se centra alrededor del momento óptimo
para utilizar los medicamentos de la clase NNRTI, representada por
el efavirenz, el nevirapine y el delavirdine. La información
disponible sugiere que pueden ser utilizados efectivamente en la
terapia de primera línea, pero esto no implica que sea el
mejor momento de usarlos. Por ahora, también juegan un papel
importante y único en las personas que han desarrollado una
resistencia a la primera o segunda línea de inhibidores de
proteasa. Si los NNRTI se usan en forma temprana, como terapia de
primera línea, por definición, no podrán ser
utilizados posteriormente. La verdad sobre qué terapia resulta
en la prolongación más larga posible de la vida, todavía
no se tiene clara, y no hay información que la pueda sustentar.
Tampoco se tiene muy claro si la mejor estrategia general al comienzo
es (1) una combinación de 3 medicamentos, todos nucleósidos
(NRTI); (2) una mezcla de NNRTI y 2 NRTIs; (3) 1 inhibidor de proteasa
y 2 NRTIs; o (4) un régimen en el que se combinan 1 o más
clases de medicamentos. Hay cierta lógica, aunque no información,
sobre cada una de estas decisiones. Sin embargo, cada una tiene
consecuencias posteriores.
Las personas que lidian con problemas de lipodistrofia , afrontan
similares cursos de acción de poca claridad. ¿Deberán
abandonar un régimen exitoso con inhibidores de proteasa
para pasarse a un alternativo con un NNRTI o 3 NRTIs? ¿Qué
tal pasarse a otro inhibidor de proteasa como el amprenavir?
Otro interrogante estratégico gira sobre el problema fundamental
de cuándo se debe empezar la terapia. La repetida frase de
1996 de “golpear duro, golpear temprano” parece cada
vez más ingenua a la luz que presentan hoy en día
las complicaciones con las terapias a largo plazo y la falta de
opciones nuevas de tratamiento que funcionen bien, una vez que el
tratamiento inicial haya fallado. Sabiendo lo que sabemos en la
actualidad, sería razonable proponer demorar un poco la terapia
para evitar que las personas entren al ciclo de posibles efectos
secundarios y resistencia a los medicamentos más pronto de
lo necesario. En verdad, ni la información de 1996 ni ninguna
otra recomendación de la época alentó el tratamiento
para todas las personas infectadas con el VIH. Sin embargo muchos
médicos interpretaron las palabras de los investigadores
exactamente así. Este interrogante se complica mucho más
con la reciente información que demuestra que los hombres
y las mujeres tienden a tener ciertas diferencias en los niveles
del virus con recuentos de CD4+ equivalentes. Esto lleva a preguntarse
si cada sexo debería comenzar terapia en distinto momento.
Para más información ver el artículo sobre
La diferencia de sexos en la carga viral.
Para el futuro previsible no existen razones para esperar respuestas
claras a ninguno de estos interrogantes, ya que no se está
haciendo nada para resolverlos. La falta de estudios clínicos
sobre estrategias a largo plazo (propuestas aquí y por otros
activistas hace muchos años) continúa rondando los
campos investigativos del VIH, obligando a las personas con VIH/SIDA
y a sus médicos a adivinar lo mejor que puedan sobre asuntos
de gran importancia. Dentro de este contexto, es demasiado fácil
que las decisiones sean influenciadas por las promociones de las
compañías farmacéuticas, la publicidad y las
preferencias más simplistas de los médicos.
Quizás en este momento, más que en cualquier otro
momento de la historia de la epidemia, las personas necesitan estar
lo más informadas que puedan para poder afrontar todos los
posibles problemas. No hay una respuesta que sea igualmente correcta
para todo el mundo, y todo el mundo debe ser consciente de las implicaciones
a largo plazo de las elecciones que hagan. Claramente, el poder
y el conocimiento para manejar los asuntos por parte del paciente
pueden ser de mayor importancia para un individuo que cualquier
medicamento en particular para el tratamiento del VIH.
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